手機掃碼訪問本站
微信咨詢
米托坦作用于類固醇激素合成酶從而阻止類固醇激素的合成，選擇性地導致腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶細胞萎縮壞死，是美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）唯一批準的用于治療任何臨床分期 ACC 的藥物，并于 2004 年被歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）列為罕見病用藥。
米托坦屬腎上腺細胞溶解藥物。早在 1959 年，美國就有研究表明米托坦可減少皮質(zhì)醇分泌，并開始開展相關的臨床研究。但米托坦在腎上腺皮質(zhì)癌患者生存期延長中的作用仍存在爭議，可能與給藥劑量不夠?qū)е碌男蛔悖嗷蚺c藥物的毒副作用相關。此外，有研究發(fā)現(xiàn)不同物種對米托坦的敏感性不同，高劑量的米托坦會導致人腎上腺萎縮，而對大鼠、小鼠、兔子和猴子腎上腺無作用。目前，米托坦的確切藥效分子作用機制尚不清楚。有報道表明，米托坦抑制類固醇生成的關鍵步驟可能發(fā)生在線粒體中，并且與 CYP11A1（一種催化膽固醇轉化為孕烯酮的線粒體酶）有關。此外，在接受米托坦治療的患者中，可觀察到 11-脫氧皮質(zhì)醇和11-脫氧皮質(zhì)酮水平升高，可能機制為米托坦影響CYP11B1干擾皮質(zhì)醇的合成。另有研究團隊在細胞線粒體中觀察到，米托坦誘導線粒體呼吸鏈損傷，導致位于線粒體膜上的磷脂酰絲氨酸脫羧酶功能障礙，并進一步引起細胞凋亡。體外研究也表明，米托坦能降低 ACC 細胞系（NCIH295R）腫瘤細胞的存活率，并上調(diào)caspase-3的表達，進一步證實了米托坦在細胞凋亡中發(fā)揮的重要作用。此外，近期研究表明，米托坦抑制膽甾醇 O-酰基轉移酶的活性，誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激并降低腎上腺類固醇生成。
米托坦是CYP3A4的強誘導劑，在ACC患者臨床合理用藥管理中，需要充分考慮米托坦誘導 CYP3A4導致藥物相互作用發(fā)生的可能。該藥體內(nèi)半衰期長，在停止服用后相關酶誘導作用還可能持續(xù)數(shù)月，在此期間對合用藥物監(jiān)測和管理也非常重要。此外，米托坦的說明書中明確標注其嚴禁與螺內(nèi)酯聯(lián)用，與華法林或其他抗凝劑、抗癲癇藥物、抗結核藥物（利福噴汀或利福平）、灰黃霉素、貫葉連翹、舒尼替尼合用時，可能需要調(diào)整劑量。近年來，除藥物代謝酶外，轉運體介導的藥物相互作用逐漸引起人們的關注。P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一種位于細胞膜上，對許多結構不相關的疏水性及兩性化合物具有廣泛的底物特異性的轉運蛋白。其可與藥物結合，將藥物從細胞內(nèi)泵出細胞外，影響藥物腸道吸收、藥
物分布和肝/腎排泄過程，從而降低藥效，產(chǎn)生耐藥。P-gp 是介導腫瘤多藥耐藥的轉運蛋白之一，在 ACC患者腫瘤細胞中發(fā)現(xiàn) P-gp 高表達。有研究表明，米托坦可以逆轉 P-gp 介導的多重耐藥性，因此聯(lián)用米托坦可能增加如阿霉素、長春堿、紫杉醇、紫杉烷類、蒽環(huán)類藥物及依托泊苷等藥物的毒性。另一項細胞研究表明，米托坦對 P-gp 的抑制作用可以增強長春花堿、放線菌 D 的細胞及毒性作用。此外，還有研究表明使用低劑量的米托坦可以通過抑制人ACC 細胞中的 P-gp 來提高阿霉素對腫瘤細胞的敏感性。
米托坦用藥期間的不良反應是影響其臨床應用的原因之一，說明書中標注米托坦很常見的不良反應主要發(fā)生在胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)，具體表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹部疼痛、運動協(xié)調(diào)能力障礙、意識喪失、白細胞計數(shù)降低、高膽固醇血癥、男性乳房發(fā)育、腎上腺功能不全等。盡管米托坦在ACC患者中廣泛使用，但米托坦破壞腎上腺皮質(zhì)束狀帶和網(wǎng)狀帶細胞，會使腎上腺皮質(zhì)功能降低。為了避免米托坦導致的腎上腺功能不全，可以適當補充糖皮質(zhì)激素。在臨床實踐中，糖皮質(zhì)激素替代治療的劑量必須高于其他原發(fā)性腎上腺功能不全者，以避免腎上腺危象。米托坦神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的發(fā)生與其穩(wěn)態(tài)血漿藥物谷濃度密切相關，在出現(xiàn)嚴重神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的情況下，應及時停藥。米托坦的不良反應還包括外周神經(jīng)系統(tǒng)障礙如感覺障礙、皮疹、精神障礙、肌無力、潮熱等。Goto等報道了 1 例 4 歲患兒診斷為腎上腺皮質(zhì)腫瘤，術后使用米托坦輔助治療后出現(xiàn)走路和語言困難、冷漠、記憶力減弱，并因中度痙攣性四肢麻痹和共濟失調(diào)導致步態(tài)不穩(wěn)。此外，一項關于米托坦用于ACC患者的臨床回顧性研究報道，該藥可引起白細胞、血小板、紅細胞降低，同時對神經(jīng)肌肉連接具有毒性作用，具體可表現(xiàn)為肌無力。米托坦頻率未知的不良反應包括發(fā)熱、感染幾率增加、肝損害、味覺改變、甲狀腺功能異常等。米托坦可引起患者游離甲狀腺素水平下降，這與米托坦會增加甲狀腺激素結合球蛋白，而且可作用于下丘腦垂體甲狀腺軸，影響促甲狀腺激素表達和促甲狀腺素釋放激素的反應有關。因此，用藥過程中應定期檢查
甲狀腺功能，部分患者需要左甲狀腺素鈉替代治療。此外，米托坦治療期間應定期進行肝功能檢查，存在肝損害的情況下，應謹慎使用或停用。米托坦可導致罕見不良反應的發(fā)生。有報道表明，1 例嬰兒在米托坦治療期間出現(xiàn)軀體生長發(fā)育不良，運動協(xié)調(diào)和語言能力發(fā)育滯后，但停藥后出現(xiàn)追趕似的生長，在 15 歲時智力及生長發(fā)育和正常人相當。Farooq等報道 1例 68歲女性在使用米托坦治療 ACCQ 期間逐漸出現(xiàn)呼吸困難，這是全球第 1例報道米托坦相關的呼吸困難不良反應。Schmouch?kovitch 等報道了1例50歲的女性病例在開始接受米托坦治療 6個月后，口腔和陰道黏膜出現(xiàn)了糜爛性病變，經(jīng)活檢診斷為糜爛性扁平苔蘚。Ander等報道了米托坦引起的亞急性皮膚紅斑狼瘡 1例，推測米托坦可能會引發(fā)自身免疫反應。
[1]唐彥,張雪林,劉鑫,梅丹,付強,李建濤,張謙,張鵬霄,左瑋,張波.米托坦治療腎上腺皮質(zhì)癌的藥理作用及安全性[J].臨床藥物治療雜志,2020,18(10):68-71.