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【背景及概述】[1][2][3]
骨質疏松癥是由多種原因引起的單位體積內骨組織量減少，導致骨脆性增加，直至發生骨折的代謝性骨病，骨折是骨質疏松癥最嚴重的并發癥，多發生于髖部、脊柱及橈骨遠端。骨質疏松癥使患者骨密度降低、骨小梁稀疏、骨皮質變薄、骨骼顯微結構異常、微細損傷積累，導致骨質疏松性骨折具有高并發癥發生率(19% ~ 25%)、高致殘率(31.4%) 及高死亡率(20% ~ 25%) 的特點，給患者帶來了極大的痛苦和經濟負擔。骨質疏松性骨折主要采取手術固定的治療方法，但其沒有從根本上解決骨折。內固定會加重骨折處的骨吸收，造成骨折延遲愈合，甚至不愈合。雙膦酸鹽類藥物雖然是當前應用最廣泛的抗骨質疏松藥物，但骨折圍術期應用雙膦酸鹽類藥物可能會影響骨折愈合，具有潛在風險。
特立帕肽是PTH 的活性片段（PTH1-34，C181H291N55O51S2），分子量為4 117.8 U，是目前唯一可以促進骨合成代謝的藥物。該藥物由美國禮來公司通過生物合成技術，以大腸埃希菌為宿主研發的一種甲狀旁腺素的衍生物。其34 個氨基酸序列與人體PTH 的N 端氨基酸序列一致，保持了PTH 完整的生物活性。與天然PTH 相比，保存了與PTH- I受體結合調節成骨細胞的作用，同時也消除了PTH的C 端所帶來的促進骨凋亡作用。2002 年12 月美國FDA 批準其上市，用于絕經后女性和男性骨質疏松的治療，推薦劑量為20μg/d。皮下注射本品20μg，達峰時間30 min，半衰期為60 min，3 h 內即可降至不可測水平。靜脈注射血清半衰期為5 min，生物利用度為95%，90% 藥物經腎清除。
【結構】
【適應癥】[3]
美國FDA批準用于絕經后女性骨質疏松癥以及高度骨折風險的男性骨質疏松癥（包括性腺功能減退引起的繼發性骨質疏松癥）的治療。
【規格】[4]
注射劑：20μg：80μl，2.4ml/支
【用法用量】[4]
推薦劑量為每日皮下注射20微克，注射部位應選擇大腿或腹部。應指導患者使用正確的注射方法。患者也可參閱醋酸特立帕肽所附的使用手冊來正確的使用注射筆。醋酸特立帕肽總共治療的最長時間為24個月。病人終身僅可接受一次為期24個月的治療。如果膳食不能滿足需要，患者應當補充鈣和維生素D。停止使用醋酸特立帕肽治療后，患者可以繼續其它骨質疏松治療方法。
腎功能不全患者：醋酸特立帕肽不得用于嚴重腎功能不全患者。有中度腎功能不全患者應慎用醋酸特立帕肽。
肝功能不全患者：未在肝功能不全患者中進行研究，應在醫生指導下慎用。
【藥理作用及作用機制】 [2]
特立帕肽可通過抑制成骨細胞凋亡、激活骨襯細胞和增強成骨細胞分化來介導骨代謝。通過調節腺苷酸環化酶- 環磷酸腺苷- 蛋白激酶A 傳導通路間歇性刺激成骨細胞、骨襯細胞和骨髓基質干細胞表面PHT- I受體，促進成骨細胞的分化、延長成骨細胞壽命；通過磷酸酯C- 胞漿鈣離子-蛋白激酶C信號傳導通路，刺激成骨細胞系增殖；通過抑制PPARγ 的反式激活活性，減少基質細胞向脂肪細胞系分化，使成骨細胞數量增加；通過調節細胞因子間接調節骨的成長，例如可以誘導iGF-1與成骨細胞結合，從而促進骨的形成；通過Wnt 信號通路調節骨形成的過程，從而增加骨的形成
【藥代動力學】[2]
特立帕肽皮下注射后吸收及消除速度都很快，皮下注射本品20 μg， 達峰時間(tmax)為30 min， 半衰期(t1/2 )為60 min， 靜脈注射血清半衰期為5 min，絕對生物利用度95%。90%藥物經腎臟清除。目前進行的臨床研究多以皮下注射為給藥方式。對10 名健康受試者比較肺部給藥1 600 IU與皮下注射400 IU在達峰時間與峰濃度的差異， 結果表明， 肺部給藥達峰時間為(10 ±5)min， 快于皮下注射給藥達峰時間(28 ±8)min；肺部給藥峰濃度為(309 ±215)pmol/L ， 高于皮下注射給藥峰濃度(10245)pmol/L， 生物利用度為48%， 因此認為肺部給藥是有效的， 也是有可能代替皮下給藥的途徑之一。Nastech制藥公司研發的人甲狀旁腺激素鼻噴劑PTH(1-34)目前已進入II期臨床試驗， 其生物利用度與皮下注射特立帕肽相似。
【不良反應】[3]
特立帕肽注射后常見不良反應包括頭暈、背痛、惡心和下肢痙攣等， 多為一過性；少見的不良反應包括心律失常、耳聾等。目前認為不良反應發生與患者年齡和給藥劑量之間無明顯關系。在大鼠研究中發現特立帕肽使骨腫瘤如骨肉瘤發生率增加， 并且腫瘤發生與給藥劑量與治療持續時間相關。但美國FDA認為大鼠實驗模型并不能真實代表人體研究的結果，藥于2002年12月獲FDA批準上市。在上市后進行的為期3年的前瞻性的臨床研究， 并未發現使用特立帕肽使患者骨腫瘤發病率有所增加。但是目前仍建議在應用特立帕肽時， 具有骨肉瘤潛在危險性的對象如Paget骨病、骨骼放療史的患者應避免應用。總結該藥上市5年來相關安全性的報道以及自身應用的臨床經驗， 還發現特立帕肽可引起一過性血鈣升高、高尿鈣和高尿酸血癥， 但發生率與安慰劑組比較無顯著性差異。內源性PTH在特立帕肽每天1次20 μg皮下注射給藥后立即出現了持續急劇下降， 考慮可能是特立帕肽抑制了甲狀旁腺釋放內源性PTH，并認為其氨基端也可能參與了這個負反饋。當停藥6個月后內源性PTH水平較用藥時上升。因此認為內源性PTH可作為特立帕肽用藥監測的選擇性指標。長期超生理劑量PTH對骨吸收作用大于骨形成， 因此尋找治療骨質疏松癥的最佳劑量尤為重要。雖然多數臨床研究均證明本品增加骨密度作用呈劑量依賴性增加，但是考慮安全性與不良反應的因素，目前臨床常用的劑量為20 μg/d，并建議使用時間一般不超過2年。
【兒童用藥】[4]
尚無醋酸特立帕肽在小于18歲的青少年中應用的經驗。醋酸特立帕肽不得用于小于18歲的青少年和開放性骨骺的青年。
【老年用藥】[4]
無需根據年齡調整劑量。
【合成】[5]
特立帕肽的合成方法主要有以下幾種：
1）生物工程方法：該方法是原研廠商的制備工藝，先通過DNA重組和擴增技術，構建工程菌株及高效表達載體，然后通過發酵、分離提純獲得成品。與化學合成法相比，生物方法存在設備投入大、生產周期長、技術難點多、中間過程控制困難、分離純化不便等缺點；
2）偶聯方法：以王樹脂為固相載體，從第34個氨基酸逐個偶聯至第1個氨基酸[5]。該方法合成過程中，多個氨基酸的偶聯比較困難，制備周期較長，收率偏低；
3）液相合成法：在液相里將每兩個氨基酸合成一個二肽片段，再以該二肽片段為原料，固相合成整個34肽。該方法在一定程度上縮短了制備周期，但二肽的合成過程較繁瑣，中控困難；
4）前體法：17-位氨基酸使用Boc-Ser(tBu)-OH偶聯，得到特立帕肽前體，再經NH4I和二甲硫醚將16-和17-位氨基酸之間的酯鍵轉化為酰胺鍵。該方法生產周期較長，氨基酸偶聯效率較低，且酯鍵與酰胺鍵的轉換需在液相中進行，不利于工業化生產；
5）改進前體法：在方法4）的基礎上，使用Fmoc-Asn(Trt)-Ser(ψMe，Me Pro)-OH代替16，17位氨基酸進行偶聯。由于假脯氨酸二肽結構的存在，破壞了β結構的穩定性，可一定程度上降低氨基酸的偶聯難度。但Fmoc-Asn(Trt)-Ser(ψMe，Me Pro)-OH的價格較貴，購買不便，且反應難以完全，也不適用于工業化生產。
6）片段法：將特立帕肽序列中的34個氨基酸分成4個片段：1-11、 12-16、 17-24和25-34；以Wang Resin（王樹脂）為固相載體制得25-34肽樹脂；以CTC Resin（2-氯三苯甲基氯樹脂）為固相載體制得1-11、 12-16和17-24等3個片段的全保護肽，然后將3個片段的全保護肽按照肽序依次縮合到25-34的肽樹脂上，經三氟乙酸切割并脫除側鏈保護基得特立帕肽粗品，再經液相色譜純化特立帕肽，純度大于99%，總收率達33%，其結構經MS(ESI)確證。
【主要參考資料】
[1] 張穎, 彭永德. 骨質疏松癥治療新藥特立帕肽[J]. 世界臨床藥物, 2004, 25(12): 725-729.
[2] 婁盛涵, 張里程, 唐佩福. 特立帕肽治療骨質疏松性骨折的研究進展[J]. 解放軍醫學院學報, 2016, 37(5): 522-524.
[3] 宋慶明, 盛正妍, 劉皋林. 特立帕肽治療骨質疏松癥的應用進展[J]. 國際藥學研究雜志, 2008, 35(6): 415-418.
[4] 特立帕肽注射液說明書.
[5] 周建華, 陸丹, 朱永明.片段法合成抗骨質疏松多肽藥物特立帕肽.2018