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特立帕肽是一種合成的34肽，為人甲狀旁腺素PTH的1-34氨基酸片段，該片段是含有84個氨基酸的內源性甲狀旁腺素PTH具有生物活性的N-末端區域。本品的免疫學和生物學特性與內源性甲狀旁腺素PTH以及牛甲狀旁腺素PTH(bPTH)完全相同。
醋酸特立帕肽是第一種獲得美國食品及藥物管理局FDA批準的骨形成劑類新藥，這種甲狀旁腺激素的衍生物可以通過增加成骨細胞的活性及數量而促進骨生長，而目前的常規骨質疏松藥物一般只是作用于破骨細胞而減緩或阻斷骨質流失，醋酸特立帕肽是由禮來藥廠生產的，涉及到1637例絕經后骨質疏松癥患者的臨床研究結果顯示，與那些只服用了鈣和維生素D補加劑的患者相比，96％的患者在接受該藥治療后，其脊柱和臀部的骨(礦物質)密度BMD均表現出顯著增加，此外還發現，該藥能夠分別減少發生脊柱骨折和其他類型骨折危險的65％和53％。對于本品制備的方法，已有專利技術進行公開。中國專利公開了以2-氯三苯甲基氯樹脂(2-CTC樹脂)為固相載體風味5個片段進行偶聯，雖然該方法可以縮短合成周期，但是其總收率最高僅為32.2％。
醋酸特立帕肽制備如下：
將200g取代值為0.65mmol/g的HMPLinkerAmide樹脂，加入到固相反應柱中，加入DMF溶脹樹脂30分鐘后抽干。取100.6gFmoc-Phe-OH和35.1gHOBt，用DMF溶解，加入到上述樹脂中，攪拌均勻后再加入35mLDIC和3.2gDMAP，室溫攪拌反應6小時，抽掉反應液，DMF洗滌3次后，DCM洗滌3次，甲醇洗滌3次，每次洗滌時間為3min，得到Fmoc-Phe-HMPLinkerAmide樹脂，取代值為0.50mmol/g。
取0.1mol步驟1的Fmoc-Phe-HMPLinkerAmide樹脂(取代值為0.50mmol/g)，用20％PIP/DMF溶液去保護25分鐘，洗滌過濾，得到去Fmoc的H-Phe-HMPLinkerAmide樹脂。取0.3molFmoc-Asn(Trt)和0.3molHOBt，用適量DMF溶解；另取0.3molDIC，攪拌下慢慢加入，繼續攪拌反應30分鐘，加入到上述H-Phe-HMPLinkerAmide樹脂中，偶聯反應120～300分鐘，反應終點以茚三酮法檢測為準，洗滌過濾，再用20％PIP/DMF溶液去保護25分鐘，洗滌過濾，得H-Asn(Trt)-Phe-HMPLinkerAmide樹脂。同上法依次接入下表保護氨基酸或片段，得到特立帕肽肽樹脂：
H-Ser(tBu)-Val-Ser(tBu)-Glu(OtBu)-Ile-Gln(Trt)-Leu-Met-His(Trt)-Asn(Trt)-Leu-Gly-Lys(Boc)-His(Trt)-Leu-Asn(Trt)-Ser(tBu)-Met-Glu(OtBu)-Arg(Pbf)-Val-Glu(OtBu)-Trp(Boc)-Leu-Arg(Pbf)-Lys(Boc)-Lys(Boc)-Leu-Gln(Trt)-Asp(OtBu)-Val-His(Trt)-Asn(Trt)-Phe-HMPLinkerAmide樹脂
取0.05mol步驟2制得的特立帕肽肽樹脂，加入體積百分比為90％的TFA、體積百分比為5％的EDT、余量為水組成的混合酸解液酸解(混合酸解液10mL/克特立帕肽樹脂)，攪拌均勻，室溫攪拌反應3小時，反應混合物使用砂芯漏斗過濾，收集濾液，樹脂再用少量TFA洗滌3次，合并濾液后減壓濃縮，加入無水乙醚沉淀，再用無水乙醚洗沉淀3次，抽干得類白色粉末即為特立帕肽粗品，粗品純度為85.7％。
取步驟3所得特立帕肽粗品，加水攪拌溶解，溶液用0.45μm微孔濾膜過濾，純化備用；采用高效液相色譜法進行純化，純化用色譜填料為10μm的反相C18，流動相系統為0.1％TFA/水溶液-0.1％TFA/乙腈溶液，77mm*250mm的色譜柱流速為90mL/min，采用梯度系統洗脫，循環進樣純化，取粗品溶液上樣于色譜柱中，啟動流動相洗脫，收集主峰蒸去乙腈后，得特立帕肽純化中間體濃縮液；取特立帕肽純化中間體濃縮液，用0.45μm濾膜濾過備用；采用高效液相色譜法進行換鹽，流動相系統為1％醋酸/水溶液-乙腈，純化用色譜填料為10μm的反相C18，77mm*250mm的色譜柱流速為90mL/min，采用梯度洗脫，循環上樣方法，上樣于色譜柱中，啟動流動相洗脫，采集圖譜，觀測吸收度的變化，收集換鹽主峰并用分析液相檢測純度，合并換鹽主峰溶液，減壓濃縮，得到醋酸特立帕肽水溶液，冷凍干燥，得特立帕肽純品98.8g，總收率為47.3％，分子量：4178.8(100％M+H)，純度：99.4％，最大單一雜質0.11％。
甲狀旁腺激素(parathyroidhormone，PTH)是調節血液中鈣磷代謝的主要激素，由甲狀旁腺主細胞分泌，是一種由84個氨基酸組成的多肽，其結構不含半胱氨酸，可與PTH受體結合，對骨代謝發揮雙向作用。PTH受體屬于G蛋白偶聯受體超家族，受體分為Ⅰ型和Ⅱ型。PTH-Ⅰ受體主要分布于骨骼及腎，PTH-Ⅱ受體分布于腦和胰腺。N端肽鏈與PTH-Ⅰ受體結合發揮促進骨細胞生長的作用；而C端肽鏈與PTH-Ⅱ受體結合，可發揮促進骨細胞凋亡的作用。特立帕肽是PTH的活性片段(PTH1-34，C181H291N55O51S2)，分子量為4117.8U，是目前唯一可以促進骨合成代謝的藥物。該藥物由美國禮來公司通過生物合成技術，以大腸埃希菌為宿主研發的一種甲狀旁腺激素的衍生物。其34個氨基酸序列與人體PTH的N端氨基酸序列一致，保持了PTH完整的生物活性。與天然PTH相比，保存了與PTH-Ⅰ受體結合調節成骨細胞的作用，同時也消除了PTH的C端所帶來的促進骨凋亡作用。2002年12月美國FDA批準其上市，用于絕經后女性和男性骨質疏松的治療，推薦劑量為20μg/d。皮下注射本品20μg，達峰時間30min，半衰期為60min，3h內即可降至不可測水平。靜脈注射血清半衰期為5min，生物利用度為95%，90%藥物經腎清除。特立帕肽可通過抑制成骨細胞凋亡、激活骨襯細胞和增強成骨細胞分化來介導骨代謝。通過調節腺苷酸環化酶-環磷酸腺苷-蛋白激酶A傳導通路間歇性刺激成骨細胞、骨襯細胞和骨髓基質干細胞表面PHT-Ⅰ受體，促進成骨細胞的分化、延長成骨細胞壽命；通過磷酸酯C-胞漿鈣離子-蛋白激酶C信號傳導通路，刺激成骨細胞系增殖；通過抑制PPARγ的反式激活活性，減少基質細胞向脂肪細胞系分化，使成骨細胞數量增加；通過調節細胞因子間接調節骨的成長，例如可以誘導iGF-1與成骨細胞結合，從而促進骨的形成；通過Wnt信號通路調節骨形成的過程，從而增加骨的形成。
特立帕肽可以促進骨形成、提高骨密度、降低骨折風險，其在骨質疏松性骨折的治療中有著獨特的作用和優勢。動物實驗研究已證實，特立帕肽可以加速骨與外側骨皮質的形成，促進大鼠股骨骨折愈合。對去卵巢大鼠(3個月)行脛骨雙側干骺端截骨術，建立骨質疏松性骨折模型，并間歇性小劑量給予特立帕肽，發現特立帕肽可以促進骨折愈合且無任何全身性不良反應；該作者采用去卵巢大鼠(8個月)及假手術雄性大鼠進行相同實驗，發現特立帕肽可以增加大鼠肌肉的毛細血管密度，促進骨折愈合，并且無全身不良反應。
對80只小鼠進行截骨術和脛骨髓內釘固定以探究特立帕肽促進骨折愈合的作用與骨折部位機械負荷之間的關系，發現特立帕肽在負重的條件下促進骨折愈合的效果更好；研究發現，即使在機械負荷降低的情況下，特立帕肽也可以促進骨折愈合。通過定量計算機斷層掃描(QCT)和計算機斷層掃描成像技術(HR-PQCT)分析發現，特立帕肽與唑來膦酸對去勢大鼠骨折愈合具有累加效應，可顯著增加去勢大鼠骨小梁密度和皮質厚度，促進骨痂形成。臨床試驗方面，通過系統回顧發現，對于伴有骨質疏松性骨折患者特立帕肽不但能夠治療骨質疏松也可能促進骨折的愈合。為探究特立帕肽對骨質疏松性骨折的愈合作用，以橈骨遠端骨折的絕經期后女性為研究對象進行了前瞻性隨機雙盲對照試驗。試驗共納入102名患者，隨機分為3組，分別給予安慰劑、40μg特立帕肽、20μg特立帕肽，治療時間共計8周，隨訪期限為44周。研究發現，特立帕肽組愈合速度明顯快于安慰劑組，且20μg組愈合最快，40μg組無劑量優勢。
以恥骨或恥骨聯合骨折的絕經期后女性為研究對象，進行了隨機雙盲對照試驗，共納入65名患者，隨機分為2組，一組應用rhPTH1-84，另一組用安慰劑作為對照。試驗組骨折愈合時間明顯短于對照組，試驗第8周進行視覺模擬疼痛評分發現，試驗組疼痛程度明顯低于對照組；第12周時，試驗組功能較對照明顯改善。除此之外，有多項病例報道提示特立帕肽可能逆轉骨折延遲愈合甚至不愈合，包括絕經后女性股骨遠端干骺端骨折不愈合、膝關節置換術后假體周圍骨折不愈合、跖骨應力性骨折、胸骨骨折不愈合、萎縮性肱骨不連、髖關節骨折、低磷酸酯酶癥導致的股骨近端假性骨折和跖骨應力性骨折以及骨質疏松癥患者長期應用雙磷酸鹽類藥物導致的股骨非典型骨折。這些患者使用特立帕肽的療程為2個月~2年。其中2例在骨折發生2周內即開始使用甲狀旁腺激素進行治療，其他患者在骨折延遲愈合或不愈合后，采用特立帕肽進行治療，治療后1~3個月，可見骨不連處骨痂形成；治療后5~21個月，骨折部位完全愈合。大量的研究顯示，特立帕肽在各適應證人群中具有良好的療效和安全性。特立帕肽的不良反應多表現為疼痛、嘔吐、眩暈、高血鈣及高尿鈣。雖有動物研究發現大劑量特立帕肽可增加大鼠骨肉瘤的發生率，但在臨床研究中未得到證實。
[1] CN201810119038.9一種特立帕肽醋酸鹽的純化及離子控制方法
[2] CN201510295556.2一種合成特立帕肽的方法
[3] 特立帕肽治療骨質疏松性骨折的研究進展