520-26-3 / 橙皮苷的改性應用

【背景及概述】^[1][2]

橙皮苷（Hesperidin） 異名陳皮苷、橘皮苷，分子式C₂₈H₃₄O₁₅，相對分子量610.55，熔點257～260℃，旋光度為-70°。1 g 橙皮苷可溶于50 L 水中，在60℃溶于二甲基甲酰胺及甲酰胺，微溶于乙醇、甲醇及熱冰醋酸；幾乎不溶于丙酮；不溶于乙醚、苯；難溶于三氯甲烷，稍易溶于熱醋酸、苯胺；可溶于吡啶、甘油、稀堿。其乙醇溶液中滴加三氯化鐵試液后，呈暗褐色，用鎂粉和鹽酸還原后，呈紫色，溶于稀堿呈黃色，加酸析出，稀酸中水解成葡萄糖、鼠李糖和橙皮糖。橙皮苷分子結構中含有多個羥基，有酸性，有親水性，屬黃酮物質的黃烷酮。橙皮苷在未成熟的橘子和其他柑橘屬水果的木髓中含有的一種植物化學物，由于它影響毛細血管壁的脆性，早期曾稱為維生素P，其化學成分為葡萄糖和鼠李糖與氫黃酮橙皮堿的絡合物，近年來發現其具有降血壓，抗過敏，降低骨密度、膽固醇，改變體內酶活性，改善微循環，抗菌、抗炎、抗肝炎、抗腫瘤等藥理作用

【結構】

【藥理活性】 ^[3]

1. 抑菌、抗炎和抗病毒

小鼠腹腔注射橙皮苷175~250 mg/kg，有對抗腹蛇毒素或溶血卵磷脂，增加血管通透性的作用；腹腔注射10 mg/kg 只能對大鼠巴豆油性肉芽囊腫的炎癥反應起抑制作用，使囊內滲出液明顯減少。橙皮苷具有維生素P 樣作用，可降低毛細血管通透性，防止微血管出血，拮抗組胺、溶血卵磷脂引起的血管通透性增加，制止蝰蛇毒所致小鼠皮下出血。橙皮苷在質量百分比為0.06%~0.9%、pH 值為5~9 時對食品污染有廣譜抗菌作用，經熱處理后的橙皮苷仍有抑菌作用。加入小泡性口類病毒前，將小鼠纖維細胞放于200 mg/mL 橙皮苷中預先孵化，這樣處理后用本品預先處理Hela 細胞、能預防流感病毒感染，本品的抗病毒活性能被透明質酸酶所消除。

2. 預防心血管病癥

橙皮苷具有維持血管正常滲透壓、降低血管脆性、縮短出血時間、降血脂和防治動脈粥樣硬化的作用。橙皮苷對分別飼以“致血栓塞”和“致動脈粥樣硬化”飲食的大鼠具有延長其存活時間的作用，可作為臨床用于心血管疾病的輔助治療，是成藥“脈能”的主要原料之一。橙皮苷可降低血漿丙二醛含量，防止LDL 氧化，通過消除細胞內過氧亞硝酸鹽減弱纖維細胞損傷，防止心腦神經細胞退性型病變，有效地預防動脈硬化。

3. 對胃腸功能及平滑肌作用

橙皮苷對胃腸有興奮作用，明顯拮抗阿托品、腎上腺素引起的小腸胃排空和小腸推進抑制作用，對新期的明所致胃排空、小腸推進加快無影響，對平滑肌的作用先有短暫興奮，然后抑制，是健胃消食類藥物的主要成分之一。

4. 增強維生素C 作用

橙皮苷能促進豚鼠的生長速度，從而提高腎上腺、脾及白細胞中抗壞血酸的含量，改善眼球結膜血管內紅細胞凝聚和毛細血管抵抗力降低等由于維生素C 缺乏導致的疾病。

5. 抗羥自由基氧化

橙皮苷具有抗脂質過氧化和清除羥自由基作用，且呈劑量依賴關系；對羥自由基引起的紅細胞膜質過氧化也有明顯的抑制作用，且與其分子中酚羥基有關。橙皮苷對羥自由基引起的紅細胞膜氧化損傷有一定的保護作用。自由基可加速機體老化，引發心血管疾病，造成機體在各個水平上的損傷。研究表明，橙皮苷可清除自由基，提高機體免疫力；可螯合金屬離子，抑制自由基引發劑的產生，從而可直接清除自由基。

6. 對中樞神經系統的影響

橙皮苷是新發現的作用于中樞神經系統的黃酮類化合物，具有鎮靜、催眠作用。橙皮水提取物中含有橙皮苷，有明顯抑制中樞神經的作用，可顯著加快給與閾上劑量戊巴比妥鈉小鼠的入睡時間，延長睡眠時間，提高睡眠質量[22]。

7. 降低膽固醇

橙皮苷可抑制3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶和膽固醇-O-酰基轉移酶的活性，降低載脂蛋白合成所需脂類，抑制微粒體甘油三酰轉運蛋白活性，從而降低肝內膽固醇。

8. 治療風濕

橙皮苷對佐劑性關節炎大鼠繼發性關節炎有治療作用，與調節機體免疫功能及維持細胞網絡功能平衡有關，對人類的類風濕關節炎的治療有借鑒意義。

9. 抑制皮膚色素沉著美白作用

橙皮苷使多巴陽性的黑素細胞及黑素顆粒的細胞數減少，對UVB 誘導的色素沉著有抑制作用。柑橘果實中的二氫黃酮糖苷有抗酪氨酸酶，吸收UV-A、UV-B 和SOD 樣作用，從而達到皮膚美白的效用。

10. 防止骨質疏松

雌激素缺乏可導致骨質疏松。雌激素受體存在于骨母細胞和骨髓基質細胞中，橙皮苷對雌激素受體親和力強，可作用于雌激素受體，有效防止骨丟失，明顯減少股骨遠端骨的破骨細胞數量。

11. 抗癌功能

橙皮苷對人肺癌、直腸癌、腎癌、人乳腺癌細胞有明顯抑制作用，不僅無致突變性，而且可拮抗其他化療藥物的致突變性，可用于癌癥預防，并極有可能成為一種很好的治療癌的藥物或合成藥物的原料

【提取】^[3]

1. 以陳皮為原料的提取工藝

1）熱水提取法

陳皮粉碎后加3~4 倍量水煮沸30 min 左右，壓榨過濾，濾液真空濃縮至原液濃度的3~5 倍，0~3℃下放置，結晶、過濾得粗品，粗品以熱水或乙醇重結晶，得純品。其工藝簡單，收率低，純度低。

2）醇提酸沉法

陳皮粗粉以95%甲醇或乙醇回流提取3 次，每次1 h，過濾、濃縮，濃縮液以鹽酸調至pH 4，放置過濾，過濾得粗品，重結晶得精品。所得產品純度達94.7%，但工藝復雜，成本高，提取率低。

3）堿（石灰水）提酸沉法

陳皮粗粉pH 值12~13，石灰水提取，壓榨過濾，濾液以鹽酸中和，加熱至60~70℃，放置過濾，過濾得粗品，粗品重結晶，得精品。該工藝回收率只有20%。

4）水提樹脂吸附法

100 g 原料，加蒸餾水1 500 mL，再加Na₂CO₃ 75 g，浸泡4h，離心，過濾，濾液以濃鹽酸調至pH 5，放置，過濾；濾液加5%乙醇洗滌，得粗品，粗品熱水溶解，上D101 樹脂吸附，以50%乙醇洗滌，收集醇洗液，濃縮干燥，純度達96.7%，收率達1.92%。其工藝復雜，成本高，收率低。

5）脫脂堿溶酸沉法

取陳皮粗粉加入14 倍量水，進行水蒸汽蒸餾，收集蒸餾液，殘渣以石灰乳浸提，過濾，濾液以1：1 鹽酸酸化至pH 2；收集沉淀，沉淀以乙醇溶解結晶得產品。本工藝先得到陳皮油，再提取橙皮苷，可得到綜合利用。

6）醇提堿溶酸沉法

陳皮粗粉以50%~60%乙醇回流提取至提取液幾近無色后，回收乙醇，使其沉淀，過濾；水洗沉淀，70℃下干燥，得粗品；粗品溶于含2%氫氧化鉀的50%乙醇中，過濾，濾液以稀鹽酸中和，過濾，沉淀以乙醇重結晶，得白色結晶[31]。其工藝簡單，但純度不高。

7）醇提鉛沉法

以乙醚和甲醇冷浸數次，過濾，濾液棄去，殘渣以甲醇熱提至提取無色為止，加入飽和醋酸鉛，過濾，濾液通入H2S 氣體，過濾，濃縮，放冷，乙醇中重結晶。該工藝不但用到易燃易燥乙醚，而且使用了醋酸鉛，若除鉛不徹底，會使產品中重金屬含量超標。

8） 堿（氫氧化鈉）提酸沉法

陳皮粗粉以pH 值11.5~12 的氫氧化鈉溶液提取2 h，提取液以稀鹽酸中和至pH 5 放置，過濾，濾餅水洗后得粗品；粗品以含1%氫氧化鈉的50%乙醇溶解，過濾，濾液以稀鹽酸調至pH 5，放置，過濾，濾餅水洗，干燥，得精品。該法含量不高，且工藝復雜。

9）水提沉淀樹脂吸附法

陳皮以熱水提取，提取液以鈣鹽沉淀，過濾濾液以大孔樹脂吸附，水洗，濃縮干燥。該法收率高，但含量較低。

10）高速逆流色譜法

以石油醚-乙酸乙酯-甲醇-水（2：4：3：3（V/V））為兩相溶劑系統，主機轉速850 r/min，流動相流速1.7 mL/min，檢測波長280 nm 條件下，6 h 內可從4.4 g 陳皮中提物分離得到橙皮苷10.1 mg，純度在97%以上。

2. 以枳實為原料的提取工藝

本品性味苦、微寒，功能破氣、行痰、散積、消痞，主治食積痰滯、胸腹滿、腹脹腹痛、胃下垂、子宮下垂、脫肛等。果實含揮發油及黃酮成分，黃酮類成分有苦橙素（aurantiamarin）、橙皮苷（hesperidin），新橙皮苷（neohesperidin），柚皮苷（naringin），酸橙素（aurantin）、辛弗林（synephrine）、N-甲基酪胺（N-Methyltyramine）等。果實未成熟時含新橙皮苷，成熟后消失。

1） 醇提酸沉法

枳實以堿性乙醇浸泡提取3 次，過濾，濾液合并，以濃鹽酸調pH 值近中性或弱酸性，過濾，濾液水洗，干燥，收率達13%。

2）堿性醇液提取法

60%乙醇8 倍量，回流提取2 次，每次1.5 h，殘渣以含氫氧化鈉的75%乙醇液以10 倍量回流提取2 次，每次0.5 h；合并提取液，離心，濾液測得橙皮苷含量最高達20.55%。該法工藝簡單，但只得到粗品，未對下一次分離作出說明。

3）水提取法

100g枳實藥材，置揮發油提取器中，加1000mL水回流提取3h，收集揮發油，水液取適量測橙皮苷類含量；殘渣以1000mL水過濾回流1h。如此操作2次，分別檢測，得出第1次提取液橙皮苷類成分提取率達67.47%，第2次提取率達14.90%，第3次提取率為6.93%。3次提取陳皮苷類成分近90%，說明水提取是可行的，而且成本低，工藝簡單。

4）超聲提取法

取0.1g 枳實粉，以20mL100%甲醇超聲提取15min，含量達28.62mg/g。

3.以柑橘皮為原料的提取工藝

本品為蕓香科植物茶枝柑（Citrus chachiensis Hort）、成甌柑（C. Suavissimol Tanaka）的干燥果皮。蕓香科植物橘（Citrusreticulate Blanco）干燥果皮，稱“橘紅”。柑橘皮是柑橘加工的主要副產物，主要含有精油、色素、果膠、黃酮類化合物，約占果重的25%~40%；柑橘精油約占鮮果皮重的0.5%~3%，主要由萜烯類、倍半萜烯類等組成，天然色素占果皮干重的0.4%~1.3%，分水溶性和脂溶性色素。黃酮類化合物主要有橙皮苷、新橙皮苷、柚皮苷等。

1）脫脂堿提酸沉法

取柑橘皮以5 倍量石油醚（沸程30～60℃） 回流1 h，過濾，殘渣加5 倍甲醇回流3 h，過濾，濾渣再以1 倍量甲醇洗，合并甲醇液，濃縮，濃縮物加稀醋酸，得白色結晶；粗品以10%甲酰胺在60℃溶解，脫色過濾，濾液放置，結晶；濾餅先以熱水洗，再以異丙醇洗，得白色結晶。

2）榨汁堿提酸沉法

柑橘粗皮加入1%（W/W） 的生石灰混勻陳皮堆放20min，壓榨，渣子打散后，用3~6 倍量（mL/g，V/W）飽和石灰水浸提30 min，加鹽酸酸化，過濾，濾餅以水洗，干燥得粗品，粗品以熱水重結晶，得精品。該工藝設備簡單，提取方法簡單，適合工業化生產。

3）堿提酸沉法

提取果膠后的果皮渣，加入30%~40%氫氧化鈉調至pH12，提取液以稀鹽酸調至pH 5，析出沉淀后加熱至70℃，保溫20 min，靜置10~15 h，過濾，濾餅以熱水洗，再以乙醇洗，60℃干燥得白色橙皮苷產品，收率為果膠渣的4.5%，含量不詳。該工藝具有工業化生產價值。

4）超聲提取樹脂吸附純化法

以氫氧化鈣為溶劑超聲提取，過濾，濾液以鹽酸調pH 值至酸性，過濾，干燥，得粗品。提取液以DA201-B樹脂吸附，以80%的乙醇解吸，解吸率達90%，純度達93%。

5）超濾提取法

采用超濾法提取橙皮苷，以截流量為30 kD的聚丙烯腈膜，在壓力0.25 MPa、溫度35℃、流速80 L/h、體積濃縮比為3.4 的條件下，經結晶，橙皮苷純度可達85%以上，收率不詳。

6）微波提取樹脂純化法

提取時間1 min，乙醇體積分數60%，料液比1：10，橙皮苷收率2.02%，D101 大孔樹脂純化，純度達96.7%。

【改性應用】^[3]

1.橙皮素

橙皮素具有健胃、祛痰、鎮咳、驅風、利尿、止逆、止胃痛和抗病毒、抗菌的功效，是抑制腫瘤的促進劑，主要用于食品和醫藥，也可用于化妝品。Clarins 嬌韻詩的多元晚霜中含有橙素，活力50 保健品亦含橙皮素。國外的研究表明，橙皮素具有抗氧化、抗炎癥、抗變態性反應、降血脂、保護心血管和抗腫瘤的藥效作用。近年來，隨著其藥效學研究的深入，證明其對人類生命的第一隱形殺手-心血管疾病有著較好的預防和治療作用，現已進入后期產品的開發階段，其應用前景廣闊，值得進一步關注和開發。以橙皮苷為原料，通過酸水解制備了橙皮素，收率82%。采用高于120℃的溫度進行酸水解，能耗高、環境污染大，其反應式為：

2.桃皮素

桃皮素是從Prunus Persica 植物中分離出的，具有擴冠狀動脈、減小心肌收縮力等作用。由于其含量低，利用大量的橙皮素為原料合成是一有效途徑。利用橙皮素為原料合成了桃皮素，收率73%。反應式為：

3. 地奧司明

地奧司明于1987 年首先在法國上市，又名香葉木苷，由法國施維雅公司開發。該藥具有增強靜脈張力的作用，可治療急慢性痔瘡發作、靜脈曲張、下肢水腫等。以碘對橙皮苷脫氫，以吡啶為溶劑，收率達94%，含量不詳；以醋酐、吡啶、溴氣、二氯甲烷等對橙皮苷脫氫，收率56%；以橙皮苷在堿水中碘脫氫，不用吡啶，但強堿性物質對設備腐蝕嚴重，且收率僅為70%，含量不祥；采用吡啶/碘脫氫，收率很高，含量不詳；采用溴/吡啶和碘/吡啶兩種方式脫氫，收率都很低。地奧司明的反應式為：

4. 香葉木素

香葉木素有抗氧化、抗感染、抗休克、抗誘變和抗變應性等功效，可用于功能性食品、化妝品和醫藥領域，是一種抑制人CYP1A 酶活力的天然黃酮類化合物。用地奧司明為原料合成了香葉木素，收率82%，實際是香葉木苷水解后轉化為香葉木素。

5. 木犀草素

木犀草素具有抗炎、抗過敏、抗腫瘤、增強心血管活力、抗炎癥性脫髓鞘疾病、抗纖維化、抗生育、抗病毒等免疫增強作用及激素作用。另具有抑制咳嗽中樞從而達到鎮咳的作用，具有促進呼吸道腺體分泌和使痰液中酸性黏多糖溶解從而達到祛痰的作用，可用于慢性支氣管炎及其他呼吸道疾病的痰多咳嗽者的治療。采用圣草酚為原料合成了木犀草素，收率達52.1%；以間苯三酚為原料，經三步反應合成了木犀草素，總收率22%。

6. 橙皮苷二氫查耳酮

將橙皮苷經高壓氫化后制成的一種新型甜味劑和矯味劑，具有很好的屏蔽苦味的作用，廣泛用于食品和醫藥領域。用于食品添加劑和糖衣片，口感很好，無毒、安全。將橙皮苷溶于堿水開環得橙皮苷查耳酮，然后以鈀碳或鎳進行催化氫化，再用鹽酸調至酸性，析出橙皮苷二氫查耳酮。橙皮苷二氫查耳酮的反應式為

7. 甲基橙皮苷

本品系橙皮苷再經人工甲基化合成而得，為淡黃白色結晶或結晶性粉末，味微苦，有吸濕性，可增強維生素C 的作用，并有較強的抗病毒和抗菌作用，大劑量能抑制流感病毒的繁殖。其具有維持血管正常通透性，提高毛細血管抵抗力，增強毛細血管的彈性與韌性，防止和治療毛細血管出血、牙齦出血等作用。水溶性物易被人體吸收，對高血壓和動脈硬化等血管性疾病有治療和預防作用；具有化妝品活性成分，能抑制導致皮膚變黑的酪氨酸酶的作用，可用于治療黑斑、雀斑等皮膚病，也可用于化妝品、食品添加劑等。用硫酸二甲酯做甲基化試劑可得該產品，收率40%，含量94%；采用硫酸二甲酯為甲基化試劑，獲得較高收率和純度的產品。

8. 圣草酚

圣草酚為二氫黃酮，具有較強的抗氧化、抑菌作用，用作飲料、食品和酒類的抗氧化劑，有望開發成一種天然食品防腐劑。其由橙皮素脫甲基制得，橙皮素溶于吡啶中，加入無水三氯化鋁，在60~70℃反應8 h，回收吡啶，得紅色殘渣，冷卻下加入鹽酸液溶解殘渣； 乙酸乙酯萃取，有機相濃縮，結晶，得白色粉末，收率88.9%。

9. 奧洛波爾

奧洛波爾為木犀草素的同分異構體，是具有弱抗腫瘤作用的異黃酮類化合物，可抑制乳腺癌、前列腺癌等的發作。

10. 新橙皮苷

橙皮苷與新橙皮苷屬同分異構體，新橙皮苷在天然原料中的含量都較低，可利用柚皮苷經兩步反應制備新橙皮苷。該法已用于工業生產，而以橙皮苷為原料制備新橙皮苷可利用酶法轉化。

【主要參考資料】

[1] 錢俊臻, 王伯初. 橙皮苷的藥理作用研究進展[J]. 天然產物研究與開發, 2010 (1).

[2] 營養科學詞典

[3] 李玉山. 橙皮苷研究新進展[J]. 科技導報, 2009, 27(0922): 108-115.