52-39-1 / 醛固酮受體拮抗劑

醛固酮（ALD）是調節機體水鹽代謝的重要激素，也是膠原合成及有絲分裂的強烈刺激劑之一，所以醛固酮可促進心肌、肝臟、肺、腎及血管周圍等多種組織或器官纖維化的形成。

醛固酮受體拮抗劑

1.在心衰中的影響：心衰時由于RAAS的激活，使血漿醛固酮水平明顯升高，進而引起血容量增加、電解質紊亂、抑制交感神經、心律失常、心肌及血管間質膠原沉積和纖維化導致心衰進行性惡化；

2.對血壓的影響：多項研究表明，心臟、血管以及其他一些臟器會表達醛固酮合成前體的關鍵酶CYP1B2，從而產生醛固酮，改變血管平滑肌的張力、對收縮血管信號的反應和動脈壁結構增加血管對去甲腎上腺素的加壓反應，引起血壓升高、血管平滑肌細跑增生和肥大、血管壁增厚和玻璃樣變性。

3.對心肌梗死的影響：急性心梗后，RAAS系統被激活，血液中血管緊張素和醛固酮水平升高，高濃度的醛固酮除了致纖維化作用外，還會直接損傷血管,增加血管壁的硬度，刺激蛋自質合成增加，增強血管緊張素的反應性，促進細胞增殖，參與早期心梗死后左心室重構。同時抑制心肌攝取去甲腎上腺素，使之游離濃度升高，進一步導致心肌肥厚并誘發冠狀動脈痙攣。

4.致心律失常作用：醛固酮作用于腎小管上皮細胞的鈉泵，促進遠曲小管和集合管，阻斷Na＋和K＋的交換。并使循環中兒茶酚胺的濃度升高而增強去甲腎上腺素的縮血管作用以及致心律失常作用；醛固酮可使壓力感受器功能受損導致壓力感受器功能障礙使迷走神經活性降低從而心率變異性降低增加心衰患者的病死率和猝死發生率。

5.對膠原合成的影響:醛固酮能促進膠原合成增加和膠原降解速度減慢,致使外周血管冠狀動脈和心肌發生纖維沉積導致心肌纖維化,嚴重的引起心肌僵硬,使心臟舒縮功能受損引起心力衰竭。

臨床研究及功效應用

1.抗高血壓：螺內酯治療高血壓主要機制：

抑制高血壓患者體內的醛固酮逃逸及胰島素抵抗；

改變血管平滑肌的張力、對收縮血管信號的反應和動脈壁結構，減弱血管對去甲腎上腺素的加壓反應，防止血管重構。

ASPIRANT研究結果提示，安體舒通組的各時間段收縮壓均較安慰劑組明顯下降，同時研究提示安體舒通比較適合肥胖的頑固性高血壓患者。多個試驗證實合并肥胖、糖尿病、左室肥厚的頑固性高血壓患者加用安體舒通可進一步降低血壓水平。

2. 改善心衰：MRA改善心衰的機制，除最初的利尿作用外，近年研究認識到MRA還具有降低心肌膠原蛋白合成抑制心肌纖維化，糾正低血鎂，抗心律失常，改善神經內分泌作用。

3. 急性心梗的左室重構：畢雪峰的一例隨機對照試驗發現小劑量螺內酯可改善急性心梗的左室重構。

4. 抗心律失常：MRA通過抗纖維化，保護心功能、促進室內傳導的同步化，明顯降低QT離散度，提高血清鎂鉀水平，降低血液循環中的兒茶酚胺水平從而起到抗心律失常作用。有研究表明螺內酯雖不能改變心房有效不應期，但能縮短心房及心房間的傳導時間，增加心房內的傳導速度，減少心房纖維化，同時減少房顫的發生和其持續時間。

5. 腎臟保護作用：大量研究正式，MRA無論是單用還是聯合ACEI或ARB均有良好的保護作用，尤其是對糖尿病腎病。

6. 抗纖維化：

肝臟：有研究表明大劑量螺內酯能夠保護肝臟，避免損傷，減少肝臟膠原沉積，但不能完全阻止肝纖維化。

肺臟：肺組織含有醛固酮受體及11羥類固醇脫氫酶，說明肺既是醛固酮的合成器也是醛固酮的靶器官，研究表明螺內酯可改善肺組織的膠原形成，肺部纖維化；

動脈血管：研究表明螺內酯預防心肌及動脈周圍纖維形成，減輕血管損傷，抑制血管重塑，明顯減輕新生內膜面積，擴大內彈力膜面積，外彈力膜代償充分，管腔擴大，可減少血管周圍纖維化形成。

藥物

螺內酯：非選擇性醛固酮受體拮抗劑，結構與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑。作用于遠曲小管和集合管，阻斷Na＋-K＋和Na＋-H＋交換，使Na＋、C1－和水排泄增多，K＋、Mg2＋和H＋排泄減少，對Ca2＋和P3－的作用不定。

坎利酮與坎利酸鉀：坎利酮是螺內酯在體內的活性代謝產物，坎利酸鉀為螺內酯代謝產物坎利酸的鉀鹽,作用與螺內酯相似,惟男子乳房女性化的作用較輕,故可用作螺內酯的替代物而出現上述副作用時。

依普利酮：選擇性醛固酮受體阻滯劑，它是一種新型的醛固酮受體阻滯劑。與雄激素和黃體酮受體相互作用較小，半衰期長，可以有效的控制高血壓，減輕及其引起的心腦腎等靶器官功能的損害。還能夠減輕二型糖尿病患者微量蛋白尿的情況，并且沒有男性乳腺增生癥等副作用。

不良反應

高鉀血癥:較常見、尤其單用時，進食高鉀飲食與鉀劑及含鉀藥物合用時發生率高達86%-26%，以心律失常為首發表現。因此，臨床上應加強血鉀監測與處理；

胃腸道反應：較常見,如惡心嘔葉、胃疼、腹瀉，嚴重者可致消化性潰瘍；

抗雄激系作用或對其他內分泌系統的影響：少見，長期服用可致男性乳房發育勃起障礙、性功能低下；女性乳房脹痛、聲音變粗、毛發增多、月經失調、性功能低下；

中樞摔經系統表現：長期大量服用可發生頭痛、嗜睡、精神紊亂、運動失調等。

與其它藥物聯合應用

螺內酯與ACEI類藥物合用：多項研究表明，在常規抗心衰治療基礎上，兩者聯用能顯著提高抗心衰療效，但高鉀血癥的發生機會也會相應提高，臨床中要注意血鉀監測；

與氫氯噻嗪合用：MRA的利尿作用起效慢、弱，但維持時間較長，被氫氯噻嗪作用起效較快較強的特點所彌補，而后者的排鉀作用被前者抵消，所以兩者合用療效好，不良反應少；

與地高辛合用：可使地高辛半衰期延長，地高辛對心哀的有利作用可能因利尿、鉀所部分抵消，而螺內酯可抵抗低鉀，更充分體現地高辛的作用。

雌激素能致水鈉潴留，從而減弱醛固酮受體拮抗劑作用

腎上腺皮質激素及促腎上皮質激素能減弱MRA利尿作用而拮抗其潴鉀作用

非甾體抗炎鎮痛藥（尤其是吲哚美辛）能減弱MRA利尿作用，合用時腎毒性增加。

參考文獻：

梁曉坤. 醛固酮受體拮抗劑的臨床應用研究進展[J]. 中國傷殘醫學, 2012, 20(7):138-139.