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大黃作為我國廣泛應用的一味中藥，最初記載于《神農本草經》，已有二千多年的歷史，為蓼科植物掌葉大黃Rheum palmatum L.、唐古特大黃R. tangguticum Maxim. ex Balf.或藥用大黃R. officinale Baill.的干燥根和根莖。其性味苦寒，歸大腸、脾、胃、肝、心經，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經等功效[1]。其有效成分為大黃素、大黃酸、大黃酚、大黃素甲醚、蘆薈大黃素等[2]，其中大黃素屬蒽醌衍生物，具有緩瀉、抑菌、抗炎、抗纖維化、保護胃腸道黏膜屏障等功效。
腸缺血再灌注（IIR）是創傷、感染、休克等多種疾病必經的病理生理過程，IIR可導致腸黏膜結構及功能障礙、通透性增加和腸道內毒素移位入血等[12]，加重胃腸黏膜的損傷，故改善IIR這一病理生理過程，對于提高原發疾病的治愈率至關重要。在IIR的過程中，卡巴膽堿、三磷酸腺苷等均能發揮防治作用，而大黃素是近幾年來的研究重點。白小武等[13]發現，大黃素可以使腸黏膜細胞凋亡減少，保護腸黏膜細胞間緊密連接結構使其破壞降低，進而維持腸黏膜屏障的完整性，降低腸黏膜通透性，這證實了大黃素對腸道缺血再灌注所致的腸黏膜屏障損傷具有保護作用。張俏等[14]研究發現，大黃素可抑制外周血人可溶性髓系細胞觸發受體-1（sTREM-1）及TNF-α、肝細胞核轉錄因子kappaB（NF-κB）的表達，減輕腸道及全身炎癥反應，從而阻斷腸缺血再灌注損傷的發生發展過程。李永紅等[15]研究發現，大黃素也可抑制急性壞死性胰腺炎模型大鼠小腸中NF-κB活性，降低小腸內TNF-α、IL-1β的水平，對急性胰腺炎腸道損傷產生保護作用。韋志軍等[16]發現大黃素能使腸缺血再灌注后肥大細胞活化脫顆粒釋放的TNF-α減少，使小鼠小腸黏膜結構破壞減少，從而起到防治腸缺血再灌注損傷的作用。總之，大黃素可通過抑制NF-κB和TNF-α等炎癥因子的表達，而減少IIR所造成的胃腸黏膜損傷。
各種原因導致的器官損傷均會啟動炎癥的級聯反應，損傷的靶器官會釋放大量的炎癥因子，TNF-α便是其中之一。研究表明急性放射性腸炎可刺激TNF-α增多，大量TNF-α會導致NO的生成過量，高濃度NO會導致細胞破壞和組織損傷。另外急性藥物中毒除了損傷肝臟、腎臟等臟器，也可造成藥物性腸炎，其主要就是因為損傷的靶器官釋放如TNF-α等的炎癥因子過多，故抑制炎癥因子的大量釋放是緩解胃腸道黏膜損傷的重要瓶頸。目前，已有研究表明姜黃素、左金丸等均是能降低炎癥因子釋放、保護胃腸道黏膜的藥物[17]。近年來，大黃素抗炎作用也引起了重視，王玉等[18]研究發現，大黃素可降低TNF-α表達，減少NO生成，具有明顯的抑制炎癥的作用。劉雷等[19]研究表明，大黃素能明顯減輕急性壞死性胰腺炎大鼠的胰腺組織水腫、脂肪壞死和出血，降低炎性細胞浸潤。而大黃素的這種抗炎作用可能是通過多種信號通路實現的，研究發現NF-κB通路就是顯著的一條。祁蕾[20]研究發現，大黃素可通過抑制NF-κB和HIF-1α-COX-2信號通路而減輕腸道和全身炎癥反應，其中腸上皮細胞HIF-1α-COX-2信號通路是由脂多糖（LPS）所激活，使低氧誘導因子-1α（HIF-1α）的表達量增高，從而導致細胞缺氧及腸黏膜損傷。王林等[21]研究發現，大黃素能抑制胰腺NF-κB信號通路活化，下調IL-1β、IL-6和IL-8等炎癥因子的釋放，達到保護胃腸道黏膜的作用。還有研究發現某些蛋白的異常表達也會促進胃腸道黏膜炎癥的發生，如TREM就是其中一個，該蛋白是一類與DAP12具有相關性免疫球蛋白超家族跨膜受體，且高表達于髓樣細胞[22]，在炎癥信號通路中，是一個關鍵性放大器[23]。張俏等[14]研究發現，大黃素可抑制外周血sTREM-1的表達，減輕腸道及全身炎癥反應，從而保護腸道黏膜細胞。以上研究結果均提示大黃素不但具有顯著的抗炎作用，而且這種抗炎機制是通過調控特定的信號通路抑制炎癥因子的大量釋放，從而對胃腸道黏膜損傷產生保護作用的。
氧自由基對胃腸道黏膜的損傷作用已成為共識，而超氧化物歧化酶（SOD）可清除體內超氧陰離子自由基，達到抗衰老、增加機體對外界環境的適應能力、提高機體對多種疾病的抵抗能力等生理作用[24]。維生素E、褪黑素等也是明確的具有清除自由基作用的藥物，鉤藤、天麻也有此功效。故具有清除氧自由基的藥物是減輕胃腸道黏膜損傷的一個重要方面。研究表明大黃素亦可清除氧自由基，如張艷超等[25]對低氧環境下的大鼠用大黃素灌胃，發現大黃素可以提高大鼠腦組織中SOD活性，證實了大黃素具有清除氧自由基的作用。另外，Sharma等[26]研究發現，大黃素可以有效的清除小鼠脾臟因γ輻射誘導產生的自由基，從而保護受輻射的脾臟，避免脾臟的免疫細胞死亡和DNA損傷。大黃素預處理也同樣可抑制γ輻射誘導的細胞凋亡和死亡，故大黃素對氧自由基具有明顯的抑制及清除作用。
自噬和凋亡是胃腸道黏膜細胞變性和壞死的重要形式，通常認為自噬對正常的機體是一種保護機制，通過自噬的自發作用清除對機體有損傷的外來抗原、炎癥因子等，以保障機體內環境的平衡。有報道[27]認為自噬可以參與調節胃腸道黏膜的機械屏障，清除胞內細菌，抑制炎癥等過程，故自噬能明顯促進胃腸道黏膜修復。鄭英等[28]發現在低氧環境下大黃素具有促進大鼠小腸隱窩上皮細胞IEC-6細胞分裂，上調自噬相關基因Beclin-1及LC3表達的作用，由此認為大黃素可通過促進自噬對低氧環境下的胃腸道黏膜細胞產生保護作用。目前，關于大黃素促進自噬的研究報道雖很少，但現有的研究表明大黃素具有抗炎、抗衰老、清除自由基等作用，而這些作用均有自噬參與，故大黃素保護胃腸道黏膜的機制與自噬一定相關，值得進行深入研究。
對于胃腸道黏膜損傷來說，凋亡也是其發生的重要機制之一。趙宏賢等[29]研究發現伴有胃黏膜損傷的糖尿病大鼠，會高表達與胃黏膜上皮細胞凋亡相關的Caspase12蛋白，對大鼠ig大黃素8 g/L，5mL/kg，1次/d，Caspase12蛋白表達下調，內質網應激明顯緩解，胃黏膜損傷減輕，該研究提示大黃素可通過抑制Caspase12蛋白表達，進而抑制胃黏膜凋亡，達到保護胃黏膜的作用。但也有研究[30]認為大黃素抑制胃腸道黏膜細胞凋亡的機制與內質網應激途徑無關，即便如此這些研究都表明大黃素具有保護胃腸道黏膜的作用，而且與凋亡抑制相關，這為深入研發以抑制胃腸道黏膜凋亡為基礎的大黃素新藥建立了理論依據和實驗基礎。另外，線粒體呼吸鏈細胞色素C（cyt c）也參與細胞凋亡的調節，吳學平等[31]研究表明糖尿病大鼠損傷的胃黏膜上皮細胞中高表達cyt c，從而認為胃黏膜損傷與cyt c介導的胃黏膜上皮細胞凋亡密切相關。該研究又對模型大鼠ig大黃素8 g/L，5mL/kg，1次/d，，發現大黃素可降低胃黏膜細胞cyt c蛋白的表達，減輕大鼠胃黏膜損傷，緩解糖尿病胃病[32]，其機制可能是大黃素能抑制胃黏膜上皮細胞cyt c的釋放減少，進而抑制線粒體途徑激活，減少胃黏膜上皮細胞凋亡。此外，通過重癥胰腺炎大鼠模型的實驗研究發現，大黃素對重癥胰腺炎所致的腸黏膜屏障損傷也具有保護作用，其機制主要是通過下調Bax（促凋亡因子）基因的表達，從而抑制腸黏膜細胞過度凋亡，減輕腸黏膜屏障的損害，以及降低腸道內毒素的易位，最終達到保護胃腸道黏膜的作用[33-34]。
總之，大黃素保護胃腸道黏膜的重要機制就是促進自噬，抑制凋亡，從而緩解胃腸道黏膜損傷的進程，達到修復胃腸道黏膜的目的。
胃腸道黏膜的損傷與胃腸道黏膜的上皮細胞的損傷密切相關，有研究發現胃腸道黏膜上皮細胞的損傷會減少黏液分泌導致胃腸道黏膜屏障的破壞，進而損傷胃腸道黏膜。目前，用于促進上皮細胞修復的藥物如瑞巴派特，其可能通過上調胃腸道黏膜保護性因子TFF1蛋白的表達，從而參與調控胃腸道黏膜細胞損傷修復[35]。而對于損傷的胃腸道黏膜上皮細胞，大黃素是否能起到修復作用，也有學者進行了研究[18]，他們發現大黃素作用于大鼠急性放射性腸炎模型時，可明顯提高腸組織中二胺氧化酶的活性，以促進腸黏膜細胞損傷后快速愈合。而二胺氧化酶是人類和所有哺乳動物腸黏膜上層絨毛細胞中具有高度活性的細胞內酶，其活性高低與絨毛高度及黏膜細胞核酸、蛋白合成密切相關，具有保護腸黏膜，加速受損后腸黏膜細胞修復，促進快速愈合功能。另外，有研究報道PGE2可通過促進上皮細胞修復和發揮保護胃腸道黏膜的作用[36-37]，郝宗艷等[38]發現大黃素可通過升高PGE2水平對胃腸道黏膜具有潛在的保護作用。這些研究均提示大黃素能促進損傷后胃腸道黏膜上皮細胞的增殖而發揮保護作用。
胃腸道黏膜上皮緊密連接是形成其保護機制的重要方面，有些研究發現緊密連接具有選擇性屏障、維持柵欄功能等作用。一旦胃腸道上皮緊密連接發生變異、減少或缺失，胃腸上皮間隙的通透性就會增加，許多如細菌、內毒素及大分子物質可通過緊密連接進入體循環，進而引發一系列的胃腸道疾病。
熱休克蛋白（HSP）是生物體（或離體、培養細胞）在不良環境因素作用下所產生的一組具有高度保守性的應激蛋白[39]，它對胃腸道黏膜損傷具有修復作用，有研究發現HSPs家族是細胞骨骼蛋白的分子伴侶，具有維持腸黏膜上皮細胞的完整性及其正常的腸屏障功能[40]。大黃素既然有直接的促進胃腸道黏膜損傷修復的作用，同樣可能與胃腸道黏膜上皮的緊密連接相關，施琳琳等[41]研究發現大黃素能促使腸黏膜上皮細胞HSP70的高表達，加強腸黏膜上皮之間的緊密連接，從而發揮修復胃腸道黏膜損傷的作用。
大黃素能通過多種作用機制對胃腸道黏膜產生保護作用，無論是基因層面，還是細胞間作用均有相應的影響機制，這體現了大黃素對胃腸道黏膜保護機制的多層面和多角度。大黃素廉價易取，且極具我國地方特色。故研發以大黃素為主要成分的新型胃腸道黏膜保護劑，可為胃腸道黏膜損傷性疾病提供新的治療手段。