51077-14-6/1-Boc-L-吖啶-2-羧酸的制備

背景及概述^[1]

1-Boc-L-吖啶-2-羧酸的母核結(jié)構(gòu)S-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸是一種重要的醫(yī)藥中間體存在于很多天然產(chǎn)物中。作為醫(yī)藥中間體可以用于合成凝血酶抑制劑Melagatran或者Exenta，在多肽化學(xué)上作為脯氨酸的一種低級(jí)同系物。在不對(duì)稱(chēng)催化合成上可以用于酮的不對(duì)稱(chēng)還原(Tetrahedron：Asymmetry1992，3，859；Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1986)；邁克爾加成(J.Org.Chem.1996，61，3520.)；環(huán)丙烷化(Tetrahedron1998，54，629.)；以及Diels-Alder反應(yīng)(Tetrahedron1998，54，4991.)等。

制備^[1]

步驟一，(R)-2-(3-(N-芐氧羰基)-5-氧-1，3-氧氮雜環(huán)丁烷基)乙酸即化合物b的合成：

在250mL圓底燒瓶中加入Cbz-N-天門(mén)冬氨酸甲酯(13.4g，0.05mol)，多聚甲醛(4.8g)，催化量的對(duì)甲苯磺酸(1g，0.005mol)以及150mL甲苯。然后套上回流冷凝管，加熱回流4個(gè)小時(shí)TLC顯示反應(yīng)已不再進(jìn)行。濃縮掉甲苯，反應(yīng)物用150mL乙酸乙酯溶解，然后5％的碳酸氫鈉溶液(50mLx3)萃取，水層在冰浴條件下用2N的鹽酸酸化到pH為2-3左右。然后用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有機(jī)相無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到13.1g淡黃色糖漿。

步驟二，N-Cbz-天門(mén)冬氨酸單甲酯即化合物c的合成：

250mL三頸燒瓶中加入0.1M的甲醇鈉的甲醇溶液(940mL，0.094mol)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)的干燥條件下體系冰浴冷卻到0℃，然后將上步驟所得淡黃色油狀物(13.1g，0.047mol)溶解在20mL無(wú)水甲醇中滴入上述冷卻體系中，大約30分鐘滴加完畢。0℃下攪拌反應(yīng)1h，升到室溫后加熱回流3h。后冷卻到室溫加入0.5M稀鹽酸(120mL)調(diào)到弱酸性，然后濃縮掉甲醇，水相用乙酸乙酯萃取(50mLx3)，無(wú)水硫酸鈉干燥后濃縮得單酯化產(chǎn)物化合物c11.8g，產(chǎn)率90％。未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。

步驟三，(S)-2-N-Cbz-氨基-4-羥基丁酸甲酯即化合物d的合成

上述所得單酯化產(chǎn)物化合物c(10g，0.036mol)溶解在無(wú)水THF(50mL)里，冰鹽浴冷卻到-10℃，然后加入N-甲基馬菲林(3.64g，0.036mol)。體系攪拌5分鐘后滴加乙氧酰氯(3.9g，0.036mol)滴加完畢后-10℃攪拌15min。加入硼氫化鈉(2.72g，0.072mol)，然后維持在0℃以下緩慢滴加甲醇(40mL)，大約15min滴完。然后體系在冷卻下攪拌30min，撤掉冰浴，室溫?cái)嚢?h。然后在冰浴下加入1NHCl50mL淬滅反應(yīng)。濃縮掉溶劑，水相用乙酸乙酯萃取(50mLx3)。有機(jī)相分別依次用1NHCl(30mLx2)洗滌，水(50mL)洗，5％碳酸氫鈉洗(30mLx2)以及鹽水50mL洗。最后無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮后得到淡黃色油狀物。柱層析(乙酸乙酯和石油醚洗脫)得無(wú)色油6.5g，產(chǎn)率67％。1H-NMR(400M，CDCl3)ppm7.50-7.40(m，5H)，5.71(d，1H，J=7.5Hz)，5.26-5.10(m，2H)，4.66(m，1H)，3.86(s，3H)，3.86-3.73(m，2H)，2.45(br，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.86-1.78(m，1H)。

步驟四，N-Cbz-O-甲磺酸?；?L-高絲氨酸甲酯即化合物e的合成：

上步所得粗產(chǎn)物N-Cbz-L-高絲氨酸甲酯(6g，22.4mmol)溶解在二氯甲烷50mL里冷卻到0℃，然后加入三乙胺(3.4g，33.6mmol)攪拌10min，然后滴入甲磺酰氯(3.08g，27.0mmol)混合物在0℃攪拌1h，然后于室溫下攪拌一個(gè)小時(shí)。反應(yīng)完全后體系加入二氯甲烷稀釋(100mL)，有機(jī)層依次用水洗(50mLx2)，1N鹽酸洗(30mLx3)，飽和碳酸鈉洗(50mLx2)鹽水洗(50mL)。無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮后得到淡黃色油狀物7.7g，產(chǎn)率99％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：ppm7.40-7.34(m，5H)，5.71(d，J=6.0Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.60(m，1H)，4.38(m，2H)，3.86(s，3H)，2.96(s，3H)，2.38(m，1H)，2.24(m，1H)。

步驟五，1-Boc-L-吖啶-2-羧酸即化合物g的合成：

上步所得N-Cbz-O-甲磺酸?；?L-高絲氨酸甲酯(7g，20.3mmol)溶解在50mL甲醇里，加入10％Pd/C0.7g，濃鹽酸1.7mL。室溫下常壓氫化過(guò)夜。過(guò)濾，濃縮后得N脫保護(hù)產(chǎn)物O-甲磺酸酰基-L-高絲氨酸甲酯的甲醇溶液。然后力入飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)，體系在50-80℃加熱反應(yīng)6h得到環(huán)化產(chǎn)物氮雜環(huán)丁烷-2羧酸甲酯。然后旋掉體系溶劑，乙酸乙酯萃取(30mLx3)，無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮后為黏稠液體，然后加入50mL甲醇稀釋得淡黃色溶液。

上述溶液中加入三乙胺(7mL，50mmol)，攪拌15min后加入二叔丁氧?；妓狒?4.06g，24mm0l)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜(16h)。反應(yīng)物濃縮后加入水(70mL)稀釋?zhuān)缓笠宜嵋阴ポ腿?30mLx3)，有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉溶液洗(30mLx2)，水洗(30mL)，2N鹽酸洗(30mLx2)，無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮得到黃色油1-Boc-L-吖啶-2-羧酸3.4g，產(chǎn)率78％，粗產(chǎn)物直接在20％氫氧化鈉溶液15mL里加熱水解3h，冷卻后加入水(20mL)稀釋?zhuān)缓笥?N鹽酸調(diào)節(jié)體系pH到3左右，乙酸乙酯萃取(20mLx3)，無(wú)水硫酸鈉干燥濃縮后得無(wú)色油狀物1-Boc-L-吖啶-2-羧酸2.9g，92％。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：ppm9.37(s，1H)，4.73(dd，J=9Hz，1H)，3.82-4.15(m，2H)，2.02-2.76(m，2H)，1.45(s，9H).(C=1CHC13)。

主要參考資料

[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)]CN201010561958.X一種制備S-N-保護(hù)基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的新方法【公開(kāi)】/一種制備(S)-N-叔丁氧羰基-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸的方法【授權(quán)】