51-34-3 / 東莨菪堿快速抗抑郁的研究進展

抑郁癥是一種常見的致殘性疾病，可導致沉重的個人、家庭和社會負擔，目前臨床上常用的抗抑郁藥仍存在治療起效慢、緩解率低等局限性[1]，降低了患者的治療依從性，不利于疾病康復,因此亟需起效快速、作用持久、安全可靠的抗抑郁新藥。東莨菪堿是一種毒蕈堿型乙酰膽堿受體(muscarinic acetylcholine receptor, M-AChR)的非選擇性拮抗劑，能直接通過血腦屏障產生中樞抑制作用[2]。1972年Janowsky等[3]提出了躁狂癥和抑郁癥的膽堿能-腎上腺素能平衡假說，從而奠定了東莨菪堿抗抑郁作用的理論基礎。近些年，越來越多的臨床和基礎研究證實了東莨菪堿的快速抗抑郁作用，且發現其抗抑郁作用機制不同于目前常用的抗抑郁藥，為抑郁癥快速、高效治療提供了新的思路。之前已有文章對東莨菪堿抗抑郁作用的相關研究做了總結[4,5]，在此本文對其進行補充完善。

一、抑郁和膽堿能系統的關系

早在1950年有臨床研究表明，中樞乙酰膽堿(acetylcholine, ACh)的增加可能導致情緒低落，接觸過乙酰膽堿酯酶抑制劑(acetylcholinesterase inhibitor, AChEI)的人會產生精神病性癥狀、焦慮及抑郁等癥狀[6]。隨后M-AChR激動劑檳榔堿被報道可以減輕雙相障礙患者的躁狂癥狀[6]。嚙齒類動物研究也證明AChEI或M-AChR激動劑可誘發抑郁樣行為。例如AChEI毒扁豆堿可增加小鼠在強迫游泳試驗和懸尾試驗的不動時間[7]，毒扁豆堿和檳榔堿均可減少嚙齒類動物顱內自我刺激[6]。除了M-AChR，煙堿型乙酰膽堿受體對情緒的調節也有重要意義，尼古丁戒斷可使人產生抑郁和焦慮，使用尼古丁透皮貼劑則可減輕戒煙期間的抑郁癥狀，大鼠注射尼古丁后天然腦獎賞系統的敏感性增加，尼古丁也可增強西酞普蘭或瑞波西汀對小鼠的抗抑郁作用[6]。

研究還發現抑郁癥和雙相障礙患者中樞AChR的分布和功能也有變化，例如中樞M2-AChR和M4-AChR密度降低可能會增加ACh的釋放，另外含β2亞基的煙堿型乙酰膽堿受體的功能也有所降低[6]。由此可見中樞ACh的水平和AChR的表達及功能對抑郁癥患者有很大影響。

此外膽堿能敏感性也有性別差異，雌激素可增強乙酰膽堿轉移酶活性、增加ACh釋放，因此抑郁癥女性患者絕經前的膽堿能敏感性更高[8]。

二、東莨菪堿的抗抑郁療效

1.臨床研究：

膽堿能-腎上腺素能平衡假說的出現促使研究人員開始尋找能夠產生抗抑郁效果的膽堿能藥物，東莨菪堿作為一種抗膽堿藥物，有關其抗抑郁效應的臨床研究也逐漸展開。Newhouse等[9]對老年抑郁癥患者進行為期5 d的治療，發現靜脈注射東莨菪堿或口服勞拉西泮均不能明顯改善抑郁癥狀。Gillin等[10]對10例抑郁患者給予連續三晚睡前肌肉注射0.40 mg東莨菪堿，第2次注射后抑郁癥狀得到比較顯著的改善，證實了東莨菪堿的抗抑郁效果。Furey和Drevets[11]在探究東莨菪堿對抑郁癥患者認知功能影響的研究中意外發現，靜脈注射不同劑量的東莨菪堿可不同程度地降低抑郁癥患者的蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS)評分，其中東莨菪堿4.00 μg/kg的療效最佳，首次靜脈注射后3~5 d抑郁癥患者MADRS評分顯著降低；隨后他們在抑郁癥和雙相抑郁患者中驗證了靜脈注射東莨菪堿4.00 μg/kg的抗抑郁療效，結果顯示抑郁癥或雙相抑郁患者，首次靜脈注射東莨菪堿3~4 d后MADRS評分均快速降低，且隨后2次東莨菪堿注射后患者的抑郁癥狀得到持續改善，提示重復給藥比單次給藥治療效果更佳。Drevets和Furey[12]采用上述研究方案的結果顯示，第3次注射東莨菪堿后抗抑郁療效可持續12~16 d。Furey等[13]同期進行另外一項研究發現，東莨菪堿在女性抑郁癥患者中有更好的抗抑郁效應，他們推測這種性別差異可能與雌激素通過M2-AChR調節谷氨酸N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的功能有關。

除靜脈和肌肉注射東莨菪堿的方式，也有研究報道了口服東莨菪堿治療抑郁癥的有效性和安全性。Khajavi等[14]研究發現與口服安慰劑+西酞普蘭的對照組相比，口服東莨菪堿聯合西酞普蘭治療的抑郁癥患者治療6周后抑郁癥狀減輕更明顯；但Furey和Zarate[15]認為與靜脈注射東莨菪堿相比，口服東莨菪堿抗抑郁起效速度較慢。

2.動物研究：

有研究顯示，腹腔注射東莨菪堿可明顯減少大鼠在強迫游泳試驗中的不動時間[16]；給大鼠內側前額葉皮質注射東莨菪堿可產生顯著的抗抑郁反應[17]；低劑量東莨菪堿（25.00 μg/kg和50.00 μg/kg）即可對小鼠有明顯的抗抑郁作用[18,19,20]。

上述臨床和基礎研究表明東莨菪堿具有快速持久的抗抑郁作用及廣闊的臨床應用前景，下面對其抗抑郁作用的機制進行探討。

三、東莨菪堿抗抑郁作用的可能機制

目前東莨菪堿的抗抑郁機制尚不清楚。已有研究提示其抗抑郁機制可能與神經遞質、突觸可塑性等有關。

1. 神經遞質相關機制：

（1）膽堿能系統：臨床研究表明AChEI或M-AChR激動劑可導致人類情緒低落[6]，嚙齒類動物研究也證實AChEI或M-AChR激動劑可誘發抑郁樣行為[6,7]，而給予東莨菪堿能夠逆轉抑郁樣行為[16,17,18,19,20]。以上證據表明抑郁癥狀或抑郁樣行為與膽堿能系統活動增強存在相關性，東莨菪堿可能通過降低膽堿能系統活動產生抗抑郁作用。（2）單胺系統：東莨菪堿可通過阻斷M受體的高敏感性來調節膽堿能系統，同時伴有ACh釋放急性增加從而影響單胺水平[21]，發揮快速抗抑郁作用。Qiu等[22]研究發現，大鼠腹腔注射東莨菪堿后，其腦脊液、海馬和基底外側杏仁核中去甲腎上腺素(noradrenaline, NE)、多巴胺、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)及其代謝產物水平升高。Pa?ucha-Poniewiera等[23]通過小鼠懸尾試驗研究了單胺神經系統活性在東莨菪堿抗抑郁機制中的作用，發現提前給予小鼠色氨酸羥化酶抑制劑對氯苯丙氨酸減少5-HT生成對東莨菪堿的抗抑郁作用無影響；而提前給予酪氨酸羥化酶抑制劑α-甲基-DL-酪氨酸減少NE生成后，東莨菪堿的抗抑郁作用減弱。他們將低于有效治療量的選擇性NE再攝取抑制劑瑞波西汀和東莨菪堿聯用，可協同減輕小鼠的抑郁樣行為；而將低于有效治療量的選擇性5-HT再攝取抑制劑西酞普蘭和東莨菪堿聯用，未引起小鼠抑郁樣行為的顯著變化。由此推測，5-HT能系統的激活可能在東莨菪堿抗抑郁機制中并不重要，而NE能系統的激活有可能參與東莨菪堿的抗抑郁作用。

2. 突觸可塑性相關機制：

東莨菪堿4.00 μg/kg靜脈注射產生的抗抑郁作用可持續12~16 d，超過其半衰期2~4 h[12]，說明其抗抑郁機制除了抗膽堿能還可能促發了更多下游機制，例如突觸可塑性。Voleti等[16]在大鼠強迫游泳試驗中發現東莨菪堿具有明顯的抗抑郁作用，腹腔注射東莨菪堿的大鼠前額葉皮質第V層錐體神經元突觸棘的數量增加、功能增強。研究人員通過實驗對東莨菪堿抗抑郁作用突觸可塑性的調節機制進行了探究，可能機制如下。

有研究表明M1受體調節前額葉皮質的第V層錐體神經元和中間神經元之間的活動，東莨菪堿通過作用于前額葉皮質的M1受體可直接激活第V層錐體神經元[16,23]，或抑制主要表達生長抑素[24]的γ-氨基丁酸能中間神經元[16,24]，降低錐體神經元的自發性抑制性突觸后電流、增加自發性興奮性突觸后電流，使錐體神經元去抑制從而被間接激活[25]，釋放大量谷氨酸[16,24]，谷氨酸爆發后激活突觸后錐體神經元的α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(alpha-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid, AMPA)受體[26]，并刺激L型[18]電壓依賴性鈣通道開放使Ca2+流入[18,26]，從而激活腦源性神經營養因子釋放進一步刺激原肌球蛋白受體激酶B[16,17,18,26]，激活3個下游信號通路：（1）相關蛋白（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合體1、細胞外調節激酶、蛋白激酶B、核糖體S6激酶）的磷酸化水平增加[16,17,18,26]，這一信號通路促使了突觸蛋白的翻譯和合成[17,26]，從而促進突觸棘的數量增加和功能完善。（2）增加p11(S100A10)和Homer1蛋白的表達，促進AMPA受體重塑、加強谷氨酸的信號傳遞和突觸形成[27]。（3）增加神經肽VGF的釋放、增強突觸活性促進神經發生[18]。

東莨菪堿還可以通過以下2個途徑增加AMPA受體的可塑性，促進突觸形成：（1）阻斷突觸后錐體神經元的M2受體從而激活蛋白激酶A，增加AMPA受體亞單位谷氨酸受體1 ser845磷酸化，加速AMPA受體的轉運、再循環[28]。（2）阻斷突觸后錐體神經元的M1受體從而抑制蛋白激酶C，導致含AMPA受體亞單位谷氨酸受體2的AMPA受體內化減少，增強谷氨酸傳遞和突觸形成[29]。

3.東莨菪堿的作用受體：

目前已知有5種不同類型的M受體，M1和M5受體主要位于大腦，M2、M3和M4受體均勻分布在全身和大腦中。Witkin等[30]發現敲除M1和M2受體基因的小鼠對東莨菪堿抗抑郁作用的反應性變差,選擇性M1受體拮抗劑替侖西平和VU0255035可產生類似于東莨菪堿抗抑郁作用的分子信號變化[17]，Dong等[28]證明M2受體-蛋白激酶A途徑是東莨菪堿抗抑郁作用的潛在基礎。以上證據表明，M1和M2受體可能參與了東莨菪堿的抗抑郁作用機制，其他M受體還有待研究。

東莨菪堿抗抑郁的臨床效應延遲(>3 h)和抗抑郁作用時間超過其血漿半衰期，說明其作用機制超過了對M受體的直接作用，M受體和NMDA受體之間的交互作用可能也參與其中[15]。東莨菪堿通過阻斷M受體減少NMDA受體的神經傳遞[15]，抑制γ-氨基丁酸能中間神經元間接激活錐體神經元[16]。此外，Drevets等[8]發現與男性抑郁癥患者相比，女性患者對東莨菪堿的抗抑郁反應更明顯，可能原因是女性患者的雌激素誘導刺激M2受體從而介導NMDA受體功能增強所致。

四、東莨菪堿在抗抑郁中的不良反應

東莨菪堿是非選擇性M受體拮抗劑，可作用于多種M受體從而影響生理功能，一般情況下臨床使用東莨菪堿后常見的不良反應有口干、畏光、心悸、皮膚干燥潮紅等，大劑量使用可出現中樞興奮癥狀，如躁動不安、譫妄、驚厥等，嚴重者可轉為中樞抑制，此外東莨菪堿還可引起認知能力下降[31]。

東莨菪堿在發揮抗抑郁作用的同時也會出現一些不良反應。有研究顯示，與安慰劑組相比，靜脈注射東莨菪堿組會出現短暫的(2~4 h后消失)的嗜睡、視力模糊、口干、頭暈等癥狀，一般耐受性良好，無受試者因不良反應退出試驗，也未出現輕度躁狂癥狀、譫妄等精神異常，雖然東莨菪堿組患者心率、收縮壓和舒張壓較安慰劑組顯著下降，但未出現低血壓或心血管功能不全的癥狀[8,15]。Navarria等[17]觀察到東莨菪堿通過中樞M1受體改善大鼠抑郁樣行為的同時可造成其記憶損傷。但有研究人員在小鼠實驗中通過東莨菪堿與二組代謝型谷氨酸(metabotropic glutamate, mGlu)受體拮抗劑LY341495[32]或mGlu7受體變構激動劑AMN082[33]合用，減少了東莨菪堿造成的認知功能損害同時也增強了抗抑郁效果。

五、東莨菪堿抗抑郁療效的生物標志物

近些年，陸續有研究發現能夠預測東莨菪堿抗抑郁療效的生物標記物。Furey等[34]發現，治療前對情緒面孔加工下的前扣帶回、枕中皮質血氧水平依賴信號的增加預示著抑郁癥患者對東莨菪堿抗抑郁治療的有效反應。Szczepanik等[35]發現，當抑郁癥患者處理悲傷的面部表情刺激時，杏仁核內的血氧水平依賴信號強度與東莨菪堿的抗抑郁療效呈正相關，其可能機制是杏仁核的膽堿能活動減弱導致刺激依賴性神經反應的變化，這表明治療前的面部表情任務引發的杏仁核活性可能是預測東莨菪堿抗抑郁療效的生物標志物。

六、總結與展望

東莨菪堿具有快速高效的抗抑郁作用，低劑量使用不良反應小，具有廣闊的臨床應用前景。東莨菪堿可能的抗抑郁作用機制包括：通過阻斷M受體來調節膽堿能系統并影響單胺水平；調節前額葉皮質錐體神經元的突觸可塑性，其他腦區是否也參與了東莨菪堿的抗抑郁作用機制有待進一步研究。目前毒蕈堿受體中M1和M2受體被證明與東莨菪堿的抗抑郁作用機制有關，更多M受體亞型可能是東莨菪堿抗抑郁作用的有效靶點；錐體神經元激活及其突觸可塑性調節的相關機制還有待進一步拓展補充。生物標志物對于抑郁癥的診斷和療效預測均有很大幫助，發現更多可能的預測因子將有助于東莨菪堿抗抑郁的有效治療。目前關于東莨菪堿抗抑郁療效的臨床研究數量及試驗樣本量偏少、受試者也較局限，東莨菪堿抗抑郁治療過程中是否會產生更多的不良反應還不確定，東莨菪堿可能的給藥途徑、最佳劑量等都還有待發掘，進一步圍繞東莨菪堿抗抑郁作用設計基礎及臨床研究，可為抑郁癥治療提供科新的方向和思路。