508-02-1/具有HIV蛋白酶抑制作用的齊墩果酸衍生物

齊墩果酸是廣泛存在于各種植物中的一種五環(huán)三萜類天然產(chǎn)物，尤其是油橄欖（Olea europaea L.; Oleaceae），橄欖果皮中可以達(dá)到較高濃度。因其具有多種生物活性，包括抗炎，抗糖尿病，抗氧化，心臟保護(hù)，抗菌和抗寄生蟲(chóng)活性等，這種五環(huán)三萜及其衍生物引起了藥物化學(xué)家們極大的興趣。

通過(guò)在C-28位的羧基上耦合一個(gè)或兩個(gè)氨基酸和C-3的羥基上耦合羧酸設(shè)計(jì)合成了120個(gè)齊墩果酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如下圖所示：

利用來(lái)自大腸桿菌的重組蛋白酶和PRET法測(cè)試了化合物對(duì)HIV-1蛋白酶的抑制活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)C-3羥基被鄰苯二甲酰氧基取代時(shí)，衍生物可以表現(xiàn)出低于5μM的抑制活性。其中C-28羧基耦合兩個(gè)氨基酸6AHA-VAL的化合物11g表現(xiàn)出最好的抑制作用，其IC50為0.59±0.01μM?；衔?1g與HIV-1蛋白酶相互作用二維示意圖如下所示：

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明部分鄰苯二甲?；〈凝R墩果酸衍生物（其結(jié)構(gòu)、分子對(duì)接以及取代基變化引起的活性增益如下圖所示）具有較好的HIV-1蛋白酶抑制活性，作為抗HIV先導(dǎo)物值得進(jìn)一步研究。

相關(guān)研究發(fā)表于J. Nat. Prod.，題為“Oleanolic Acid Derivatives as Potential Inhibitors of HIV-1 Protease”。