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507-70-0 / 2-茨醇的制備及應用

背景及概述[1][2]

龍腦常溫下呈白色半透明的葉狀晶體,像棒腦的氣味,又名冰片、龍腦香、梅片等。通常情況下,龍腦可分為合成龍腦和天然龍腦兩種。合成龍腦是一種正龍腦(左旋、右旋)和異龍腦混合而成的外消旋混合物,天然龍腦僅僅包含正龍腦(左旋、右旋)。右旋正龍腦主要由樹的枝葉通過水蒸氣蒸饋得到,在自然界中比較常見;左旋正龍腦主要由菊科植物艾納香的新鮮葉經酸醋化再經水解制得,在自然界中含量較少。

龍腦是一種雙環單萌醇,右旋正龍腦為葉狀或六方形片狀晶體,左旋正龍腦為六方形片狀晶體,消旋龍腦為葉片狀晶體。天然龍腦作為一種有價值的藥材和一種食用香料已被廣泛應用于制藥、臨床醫學、食品和香水行業,尤其是在中國和印度的民間醫藥。龍腦常被用作"引藥",辛辣、味苦,作用于也臟、脾臟和肺部通道,具有清熱、通諸窩、去郁火、去懸明目、消腫止痛抗炎、抗茵等功能。此外,研究發現龍腦還能夠增加血腦屏障的通透性,對中樞神經系統也具有一定的保護作用

制備[1][2]

1. 化學合成法

由于植物中提煉而成天然龍腦的生產成本高,資源稀缺,價格昂貴,滿足不了人們對龍腦的需求,而合成龍腦原料易得,價格低廉,因此許多廠家用合成龍腦代替天然龍腦。目前工業上以松節油中的 α-蒎烯作原料,經有機酸加成反應成酯,再經皂化反應制得合成冰片。

2-茨醇的制備及應用

目前研究龍腦的催化反應主要有固體超強酸催化合成龍腦和納米催化劑催化。有研究將自制的硼鈦基復合催化劑用于合成龍腦的生產,該法反應條件比較溫和,生產能力明顯放大,酯化反應時原料中 α-蒎烯轉化率高,由傳統工藝的 55 %~57 % 左右提高到 62 %,經過進一步精制得到的龍腦中正龍腦超過 90 %,可取代天然龍腦進 行應用。還有研究對自制 CLY 納米催化劑催化 α-蒎烯酯化-皂化法合成龍腦進行了研究。

當 CLY2 催化劑質量為 α-蒎烯質量的 6 % 時,龍腦產率 93.3 %,m( 正龍腦):m( 異龍腦) 29.1:62.3;當 CLY4 催化劑質量為 α-蒎烯質量的 2 % 時,產率為 46.0 %,m( 正龍腦):m( 異龍腦) 70.5:7.3,通過柱層析分離可獲得質量分數為 98.9 % 的正龍腦。催化劑經 5 次再生使用,產率僅下降 8.7 %,而產品中正龍腦質量分數上升 2.2 % 。除了通過 α-蒎烯催化反應合成龍腦,樟腦手性合成右旋龍腦也是目前的研究熱點。利用樟腦還原中間產物的分子熱力學穩定性差異,在堿金屬/THF( 四氫呋喃) 體系中進行樟腦的不對稱還原研究,經過對堿金屬用量、溶劑用量、反應時間和反應溫度等條件優化,反應所得樟腦轉化率 為 93 %,右旋龍腦產率為 72 % 。

2-茨醇的制備及應用

2. 植物細胞培養技術

植物細胞培養技術具有產量高、少占地、不受自然條件限制、不受病蟲害侵擾等優點,并且通過控制 生物合成途徑獲得所需產物。因此,利用植物細胞培養生產高純度右旋龍腦,可以解決目前化學合成龍 腦存在的各種弊端和天然右旋龍腦來源缺乏問題,具有廣闊的應用前景。以龍腦樟的嫩葉為外植體誘導出愈傷組織,并利用 GC 分析發現其具有產生龍腦的能力,而以莖為外植體誘導出的愈傷 組織不含有龍腦。但是在龍腦樟愈傷組織的繼代培養過程中易產生褐變,且隨著繼代時間的延長,龍腦的含量隨之下降,因此,該法有待進一步深入研究。

應用[1][2]

合成龍腦由于藥效較差,毒性較大,在醫療上醫生更推薦使用天然龍腦,某些急救、兒科用的中成藥仍采用天然龍腦入藥,同時隨著人們環保意識的增強和生活質量的提高,天然右旋龍腦的研究和應用越來越受到重視。單獨使用龍腦藥效不明顯,但由于龍腦是一種高脂溶性化學物質,它能被胃腸道快速吸收并透過血腦屏障,因此常被用作復方中藥中的輔藥或引藥,以達到強化其它藥物的治療作用。

研究發現冰片既有鎮靜安神作用,又有醒腦作用,即冰片對中樞神經興奮性有較強的雙向調節作用;冰片也可以通過改善缺血腦組織的血氧供應,進而改善該區域的能量代謝,對腦缺血起到保護作用;通過體外實驗證明龍腦對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、大腸桿菌等細菌以及孢子絲菌、紅色癬菌、曲霉菌等真菌具有殺滅或抑制生長的作用,通過小鼠體內實驗,龍腦被證實具有抗炎作用和抗血栓作用;另外,龍腦經黏膜、皮下組織均易吸收,除自身可透過血腦屏障外,還是一種有效的透皮促進劑,即可促進某些親水性物質( 如慶大霉素、順 鉑等) 透過血腦屏障,對皮質激素、去角質劑、抗增生藥等多種皮膚外用藥起到促透作用。以上是關于龍腦作用中樞神經、循環系統及抗炎作用、抗菌作用、與其它藥物的相互作用方面的研究成果,但是有關天然龍腦的安全性方面的研究鮮有報道。

人們普遍認為天然龍腦無毒而樟腦具有毒性,因此在含有龍腦的中藥產品中推薦使用天然龍腦代替合成龍腦,并且常把生物樣本中的樟腦僅看成摻入天然龍腦中的雜質。然而用不同溶劑處理過的天然龍腦上清液灌喂小鼠、大鼠和小兔,發現天然龍腦在它們體內均會產生代謝產物-樟腦,而且在這 3 種動物血漿中樟腦濃度隨著時間的增加而增加,說明龍腦轉化成樟腦不會受到溶劑的影響,而是一個酶促反應。在以上研究的基礎上,改進了在老鼠組織中測定天然龍腦的 GC-MS 方法,探討了國產天然龍腦在動物組織中的分布情況,試圖通過現代醫學手段解釋天然冰片的歸經特征。該研究采用 GC-MS 和選擇離子檢測聯合使用避免內源物質的分析干擾,具有良好的分辨率,研究發現小鼠經過天然龍腦給藥后,在其各個組織中均能檢出樟腦,進一步驗證了龍腦可能經過生物轉化為樟腦。

許多理論均認為中醫中臟腑與解剖學中的器官概念并不絕對一致,中醫所說的臟腑是建立在人體器官解剖學中各器官之間的生物關系。由于缺乏科學知識的支持,臟腑學說逐步與實體器官分離開來,盡管每部分臟腑并不與相關的器官一一對應,但臟腑學說往往包含一個實體器官作為其理論的主要部分。因此嘗試通過研究活性物質在組織中的分布進行歸經的歸入和分析。利用 GC-MS 法檢測天然龍腦在小鼠組織中的含量,發現在小鼠的肝和腎中有較高濃度的分布,這是由于這兩種器官在藥物代謝中發揮重要作用。同時天然龍腦在心和腦中的含量也較高,解剖學上的心臟器官正是中醫 理論心經的重要組成部分,這一結果與中醫將龍腦歸心經的說法一致;另一方面,天然龍腦具有高脂溶性,能夠輕易通過血腦屏障,在中樞神經有較高濃度和較長停留時間,這也可能正是龍腦具有開竅作用的原因。

但在腦中分布的天然龍腦是否與歸入心經有關還有待進一步的研究。中醫理論還認為龍腦歸肺經。肺中的合成龍腦濃度相對較低。因此僅僅通過分析有效成分的組織分布來解釋龍腦的歸肺經特征缺乏科學依據。在中醫理論中,肺主皮毛。雖然龍腦對肺沒有直接的療效,但其在中藥中常用作皮膚吸收劑。這可能是中醫將龍腦是視為歸肺經藥物的原因。

主要參考資料

[1] 龍腦制備方法及其藥理藥效研究進展

[2] 史小帥. 結晶法提純合成龍腦的研究[D]. 華東理工大學, 2016.