50-78-2/阿司匹林的作用與功效

背景^[1][2]

由于損傷的血管內(nèi)皮具有黏附與聚集的能力，血小板是生理性止血和動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的核心參與者。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的突然破裂所引發(fā)的血小板黏附和聚集及凝血系統(tǒng)的激活，是機(jī)體維護(hù)脈管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整性的一種生理性防護(hù)反應(yīng)，但過度的反應(yīng)所產(chǎn)生的閉塞性血栓以導(dǎo)致組織一過性缺血甚至壞死。目前的抗血小板藥物從不同的環(huán)節(jié)干擾了血小板的活化或聚集，從而顯著減少臨床血栓事件。

阿司匹林作為一種抗血小板藥物已經(jīng)被充分評(píng)估，抗栓試驗(yàn)協(xié)作組對(duì)超過100個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)所做的薈萃分析顯示，阿司匹林可以使血管性死亡減少15％、非致命性血管事件減少30％。鄰乙酰水楊酸又稱“阿司匹林”。是一種有效的解熱鎮(zhèn)痛劑，是急性風(fēng)濕熱時(shí)首選藥。在小兒使用時(shí)的副作用比醋氨酚大得多。它對(duì)胃的刺激作用可增加胃潰瘍出血和穿孔的發(fā)生率，且已被認(rèn)為可加重哮喘的癥狀，甚至發(fā)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)，劑量過大可產(chǎn)生水楊酸中毒綜合征，其特征是換氣過度、神態(tài)不清和嚴(yán)重的代謝性酸中毒。

已有明確的證據(jù)表明，給流感病毒和水痘病毒感染的小兒服用阿司匹林有發(fā)生Reye綜合征的危險(xiǎn)，以肝臟和腦功能失調(diào)為特征，自八十年代初期第一例報(bào)道Reye綜合征與阿司匹林的使用有關(guān)后，已不再作為兒童退熱的常規(guī)用藥，而同時(shí)Reye綜合征的發(fā)生率和病死率也大大降低。急性上呼吸道感染患兒不可能排除流感的可能性，因此不主張應(yīng)用該藥。阿司匹林的不良反應(yīng)還有凝血障礙與電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂。

結(jié)構(gòu)

藥理作用^[2]

細(xì)胞中的花生四烯酸以磷脂的形式存在于細(xì)胞膜中。多種刺激因素可激活磷脂酶A，使花生四烯酸從膜磷脂中釋放出來。游離的花生四烯酸在環(huán)氧化酶(cox)的作用下轉(zhuǎn)變成前列腺素G2(PG G2)和前列腺素H2fPGH2)。COX在體內(nèi)有兩種同酶：COX一1與COX一2，兩者都作用于花生四烯酸產(chǎn)生相同的代謝產(chǎn)物PC.G2和PGH 2。

COX一1是結(jié)構(gòu)酶，正常生理情況下即存在，主要介導(dǎo)生理性前列腺素類物質(zhì)形成。COX一2是誘導(dǎo)酶，在炎性細(xì)胞因子的刺激下大量生成，主要存在于炎癥部位，促使炎性前列腺索類物質(zhì)的合成，可引起炎癥反應(yīng)、發(fā)熱和疼痛。血小板內(nèi)有血栓素A2(TXA2)合成酶，可將COX的代謝產(chǎn)物PGH2轉(zhuǎn)變?yōu)門XA 2，有強(qiáng)烈的促血小板聚集作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞含有前列環(huán)素合成酶。

能將COX的代謝產(chǎn)物PG H2轉(zhuǎn)變?yōu)镻GI 2，它是至今發(fā)現(xiàn)的活性最強(qiáng)的內(nèi)源性血小板抑制劑，能抑制ADP、膠原等誘導(dǎo)的血小板聚集和釋放。血小板產(chǎn)生T XA 2的與內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生P GI2的之間的動(dòng)態(tài)平衡是機(jī)體調(diào)控血栓形成的重要機(jī)制。阿司匹林可使COX絲氨酸位點(diǎn)乙酰化從而阻斷COX的催化位點(diǎn)與底物的結(jié)合，導(dǎo)致COX永久失活。血小板生成TXA2受到抑制。

阿司匹林抵抗^[2]

阿司匹林抵抗被用來描述許多不同的現(xiàn)象，包括阿司匹林不能保護(hù)個(gè)體免受血栓并發(fā)癥，不能導(dǎo)致出血時(shí)間延長，不能減少TXA2產(chǎn)生在體外血小板功能檢測(cè)中，不能達(dá)到預(yù)期的作用。從治療學(xué)的角度來看確定阿司匹林抵抗是否能被增加劑量所克服是非常重要的。但遺憾的是沒有多少直接針對(duì)此問題的研究數(shù)據(jù)。事實(shí)上是有些患者雖然長期服用阿司匹林但反復(fù)發(fā)作血管事件應(yīng)稱為治療失敗而不是阿司匹林抵抗，治療失敗是所有藥物治療中常見的現(xiàn)象，如降脂藥物或高血壓藥物。動(dòng)脈血栓的形成有多重影響因素并且血小板血栓非引起所有血管時(shí)間

的全部原因因而一種單一的預(yù)防措施僅能夠預(yù)防所有血管時(shí)間的一部分，阿司匹林抵抗的機(jī)制及相關(guān)的臨床問題象以血小板聚集率的檢測(cè)來定義阿司匹林抵抗一樣目前都尚未確定。沒有一種檢測(cè)血小板功能效果的指標(biāo)，雖然越來越多的研究顯示對(duì)阿司匹林反應(yīng)性差的患者血栓事件增加但僅僅依靠血小板聚集率的測(cè)定就判斷是否為阿司匹林抵抗并改變抗栓策，不僅缺乏循征醫(yī)學(xué)證據(jù)，且?guī)в幸欢L(fēng)險(xiǎn)。關(guān)于阿司匹林抵抗的定義機(jī)制及臨床處理對(duì)策均需要更進(jìn)一步的研究。

合成路線^[3

1 酸催化合成阿司匹林

最早阿司匹林的合成是在濃硫酸催化下，由水楊酸和乙酸酐作用而成，濃硫酸嚴(yán)重腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境，且易發(fā)生副反應(yīng)，已引起化學(xué)工作者的廣泛關(guān)注。為此，采用微波輻射，磷酸催化合成了阿司匹林，適宜反應(yīng)條件為：0.01 mol水楊酸，0.02 tool乙酸酐，2滴濃磷酸，在功率300 w微波下輻射3.5 min，阿司匹林產(chǎn)率達(dá)90％，反應(yīng)速度和產(chǎn)率大大提高。

2. 堿催化合成阿司匹林

水楊酸是較弱的有機(jī)酸，在堿作用下會(huì)形成酚氧負(fù)離子，是一種有利的親核試劑，能進(jìn)攻乙酰基的羰基碳，形成中問體而有利于阿司匹林的合成，利用0.2 g固體氫氧化鉀為催化劑，2.5 g水楊酸，3 mL乙酸酐，60～65℃反應(yīng)20 min，阿司匹林產(chǎn)率達(dá)90％。

3. 固體超強(qiáng)酸催化合成阿司匹林

超強(qiáng)酸是酸強(qiáng)度比100％硫酸更強(qiáng)的酸。固體超強(qiáng)酸具有不腐蝕設(shè)備、不污染環(huán)境、不怕水、耐高溫、反應(yīng)活性高、選擇性好、制備容易、易與反應(yīng)體系分離、操作方便、不易中毒、易于回收和能夠重復(fù)使用等優(yōu)點(diǎn)，是一種優(yōu)良的環(huán)境友好催化劑。

4. 雜多酸催化合成阿司匹林

雜多酸是由2種以上無機(jī)含氧酸縮合而成的多元酸的總稱。它不僅具有多元酸和多電子還原能力，而且其酸性和氧化還原性可以通過變換組成元素在很大范圍內(nèi)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，它對(duì)許多反應(yīng)具有高的催化活性和選擇性，且不揮發(fā)，對(duì)熱穩(wěn)定，可以大大減輕對(duì)設(shè)備的腐蝕，后處理簡單，能夠再生和重復(fù)使用。利用硅鎢酸催化合成了阿司匹林，當(dāng)2.0 g水楊酸，3.5 mL乙酸酐，0.15 g(0.035 mmo1)硅鎢酸，在76～80℃反應(yīng)15min，阿司匹林產(chǎn)率達(dá)92.6％.固載型雜多酸是近年來研究者熱衷的環(huán)境友好催化劑。

5. 分子篩催化合成阿司匹林

分子篩是有機(jī)合成反應(yīng)中研究得較早的一類固體酸催化劑。它不怕水，耐高溫，制備簡便，三廢污染少，易從反應(yīng)液中分離，能重復(fù)使用且活性幾乎不發(fā)生變化，是一類具有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值的催化劑。為了加速反應(yīng)，直接采用微波輻射3A。分子篩催化合成了阿司匹林，當(dāng)5.0 g(0.036mo1)水楊酸6.8mL(0.072mo1)乙酸酐，分子篩為水楊酸質(zhì)量的5％，200W 功率的微波輻射2.5 min，產(chǎn)品產(chǎn)率達(dá)95.1％，同時(shí)回收的分子篩重復(fù)催化的效果良好。

6. 維生素C催化合成阿司匹林

維生素C(抗壞血酸)是一種帶有一定酸性的維生素類藥物，不存在腐蝕設(shè)備和污染環(huán)境的問題，且對(duì)化學(xué)試劑具有廣泛的反應(yīng)性能，報(bào)道了其在合成阿司匹林中的應(yīng)用：當(dāng)6.3 g水楊酸，13.5mL乙酸酐，2片維生素C藥片，65℃反應(yīng)20 min，阿司匹林收率90.1％，75℃反應(yīng)15 rain，收率為92.6％。

藥代動(dòng)力學(xué)^[4]

口服生物利用度為68±3%，2～3 h血藥濃度達(dá)峰值。血漿蛋白結(jié)合率50%～90%。腎清除率為9.3±1.1 mL/(min·kg)。T_1/220 min；水楊酸鹽T_1/23～5 h，大劑量時(shí)T_1/215～30 h。血漿有效抗炎濃度為150～300 μg/mL，中毒濃度大于200 μg/mL。90%以結(jié)合型、10%以游離型由腎臟排泄。尿液堿化后，游離型藥物排泄增加3～5倍。

適應(yīng)癥^[4]

本品對(duì)血小板聚集有抑制作用，可阻止血栓形成，臨床上用于預(yù)防暫時(shí)性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、動(dòng)脈血栓和動(dòng)脈粥樣硬化。另外，還可治療膽道蛔蟲病。

規(guī)格^[4]

片劑：25 mg，0.1 g，0.3 g，0.5 g。

用法用量^[4]

解熱鎮(zhèn)痛：每次0.3～0.6 g，每日3次，或需要時(shí)服。

抗風(fēng)濕：每次0.6～1 g，每日3～4 g，服時(shí)宜嚼碎，并可與氫氧化鋁或胃舒平合用，以減少對(duì)胃的刺激。一療程為3個(gè)月左右。小兒每日0.1 g/kg，分3次用，前3天先服半量，以減少反應(yīng)。

抑制血小板聚集：多數(shù)主張應(yīng)用小劑量如每次50～150 mg，每24小時(shí)1次。

治療膽道蛔蟲病：每次1 g，每日2～3次，連用2～3日。當(dāng)陣發(fā)性絞痛停止24小時(shí)后即停藥，然后再行常規(guī)驅(qū)蟲。

主要參考資料

[1] 兒科學(xué)辭典

[2] 許進(jìn)福. 淺析阿司匹林作用機(jī)制與相關(guān)臨床問題探討研究[J]. 今日健康, 2014, 13(2): 202-202.

[3] 文瑞明, 劉長輝, 游沛清, 等. 阿司匹林合成的研究進(jìn)展[J]. 長沙大學(xué)學(xué)報(bào), 2009, 23(5): 30-33.

[4] 百科知識(shí)數(shù)據(jù)辭典