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50-27-1 / 雌三醇的精制方法及藥理作用

背景及概述[1][2]

雌三醇是體內雌二醇的代謝物,為主要存在于尿中的一種天然雌激素。然而,在養殖業經常存在濫用抗生素和激素等現象,導致動物源性食品中殘留一定量的雌三醇激素,食用后可能導致人類與激素相關性疾病容易發生,如乳腺、卵巢、前列腺腫瘤、內分泌相關的腫瘤、出生缺陷和生育缺陷等,還會對嬰兒和青少年的生長發育造成嚴重影響。

雌三醇的精制方法及藥理作用

精制方法[3]

雌三醇的精制方法,該方法先通過17-表雌三醇與有機酮類化合物發生縮合反應,生成 17-表雌三醇的縮酮物;再通過溶媒結晶去除17-表雌三醇縮酮物。

包括如下步驟:

1)將雌三醇粗品分散于有機溶劑中,加入有機酮類化合物和酸性催化劑;

2)升溫至回流,回流0.5-1.0h,得含有雌三醇和17-表雌三醇縮酮物的澄清溶液;

3)降溫至0-5℃,攪拌析晶0.5-1.0h,雌三醇結晶;

4)過濾分離,得雌三醇,

利用本方法得到的雌三醇,其中含有17-表雌三醇縮酮物,含量<0.1%。

本發明的雌三醇精制方法的反應機理為:在酸性催化劑催化下,在有機溶劑中,17-表雌三醇與有機酮類化合物發生縮酮反應,生成17-表雌三醇縮酮物;再利用17-表雌三醇縮酮物與雌三醇的溶解度差異大的特點,通過溶媒結晶法實現17-表雌三醇縮酮物的分離,從而去除雌三醇中的17-表雌三醇。

藥理作用[2]

雌三醇乳膏含有天然女性激素雌三醇。在絕經(自然發生或手術引起)前后的幾年,雌三醇可以用來治療因雌激素缺乏引起的有關癥狀和疾病。雌三醇治療泌尿生殖道癥狀特別有效。用雌三醇治療泌尿生殖道萎縮,可使陰道上皮細胞正常化,因而有助于恢復泌尿生殖系統的正常菌群和生理pH值,增強泌尿生殖道上皮細胞對感染和炎癥的抵抗能力。與其它雌激素不同,因雌三醇在內膜細胞核中保留的時間很短,雌三醇是短效的。單次按推薦的每日劑量使用不發生子宮內膜增殖。因此,也不需要周期性地服用孕激素,絕經后的婦女也不會發生撤退性出血。

臨床應用和適應癥[2]

雌激素缺乏引起的泌尿生殖道萎縮性癥狀,即治療陰道方面的癥狀,例如干燥、性交痛和瘙癢;預防復發性陰道和尿道下部的感染;排尿方面的癥狀(例如尿頻和尿痛)和輕度尿失禁。 絕經后婦女陰道術前和術后。可疑的萎縮性宮頸片輔助診斷。

藥物相互作用[2]

臨床試驗中沒有報告雌三醇乳膏與其它藥物的相互作用。但有資料表明,雌激素能增加皮質激素的藥效。如果有必要,應降低皮質激素劑量。盡管證據有限,但使用雌三醇同時使用巴比妥、酰胺咪嗪、灰黃霉素、乙內酰脲和利福平可能降低雌三醇的效果。相反地,雌三醇可能改變口服抗凝血劑的有效性,增加琥珀酰膽堿、1,3二甲基黃嘌呤和三乙酰夾竹桃霉素的藥效。

注意事項[2]

對于絕經后癥狀的治療,只有當這些癥狀影響到生活質量時才能開始進行激素替代治療(HRT)。對于接受治療的每個病人,每年都至少應該進行一次仔細的風險利益評估,只有受益大于風險時,才可以繼續進行激素替代治療。醫學檢查/跟蹤首次進行激素替代治療(HRT)或重新開始前,應進行一次完整的個人和家族史調查,并據此以及禁忌癥和使用注意事項進行體檢(包括盆腔和乳房)。

治療期間,推薦按照個體差異的不同,進行定期的體檢。應建議女性向其醫生或護理人員報告乳房變化(見下文“乳腺癌”)。依照當前接受的篩查程序并結合個體的臨床需要進行檢查,包括乳腺X線檢查。需要監控的情況如以下任何一種情況目前出現或之前曾發生過,和/或在妊娠期間或之前的激素治療中加重,則應對患者進行密切監控。應考慮到在歐維婷治療期間這些情況可能再次發生或加重,尤其是: 平滑肌瘤(子宮纖維瘤)或子宮內膜異位癥 存在血栓栓塞疾病病史或風險因素(見下文) 存在雌激素依賴性腫瘤的風險因素,如一級遺傳的乳腺癌高血壓肝臟疾病(如肝臟腺瘤)糖尿病伴或不伴有血管系統病變膽石癥偏頭痛或(嚴重)頭痛 系統性紅斑狼瘡 子宮內膜增生病史(見下文)癲癇哮喘耳硬化癥需立即停止治療的原因如發現存在禁忌證及以下情況時應停止治療:黃疸或肝功能惡化血壓顯著升高偏頭痛性頭痛的新發作妊娠子宮內膜增生為預防對子宮內膜的刺激,每天的用量請勿超過一次給藥量(0.5mg雌三醇),且此最大用量不可連續使用超過數周。

禁忌[2]

已知,懷疑或既往有乳腺癌;已知或懷疑雌激素依賴性惡性腫瘤(例如子宮內膜癌);未經診斷的陰道出血;未經治療的子宮內膜增生;既往特發的或當前的靜脈血栓栓塞癥(深度靜脈栓塞癥,肺栓塞);活動的或近期的動脈血栓栓塞性疾病(例如心絞痛、心肌梗死);急性肝臟疾病,或有肝病史肝功能檢驗不能回復正常;已知的對藥物的活性成分或者任何輔料過敏;卟啉病。

主要參考資料

[1] CN201510373198.2一種檢測雌三醇的試紙條及其應用

[2] 雌三醇乳膏說明書

[3]CN201310596504.X 雌三醇的精制方法