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氫化可的松(Hydrocortisone，簡稱HC)也稱皮質醇、可的索(Cortisol)，是一種重要的腎上腺糖皮質激素，其化學名稱為11β,17α,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮，其藥理作用是通過彌散作用于靶細胞,與其受體相結合,形成類固醇-受體復合物,激活的類固醇-受體復合物作為基因轉錄的激活因子,以二聚體的形式與DNA上的特異性順序鏈結合,調控基因轉錄,增加mRNA的生成,并以此為模板合成相應的蛋白,這些蛋白在靶標細胞內實現類固醇激素的生理和藥理效應; HC能影響糖代謝,具有抗炎、抗病毒、抗休克和抗過敏等作用。主要用于腎上腺皮質功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質功能增生癥的治療,也可用于類風濕性關節炎、風濕性發熱、痛風、支氣管哮喘、過敏性疾病,并可用于嚴重感染和抗休克治療等。 HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。
氫化可的松熔點212-222℃,白色或幾乎無色的結晶性粉末,無臭,初無味,隨后有持續的苦味,遇光漸變質,可在無水乙醇中結晶,晶體呈紋狀。在乙醇中溶解度為15.0mg/mL,丙酮中為9.3mg/mL,氯仿中為1.6mg/mL,乙醚中為0.35mg/mL,水中為0.28mg/mL,可溶于濃硫酸并呈綠色熒光。
表1為氫化可的松的基本性質
氫化可的松藥理作用主要為：
（1）抗炎作用：氫化可的松通過降低機體毛細血管的通透性、穩定溶酶體膜的活性、防止白細胞在炎癥部位的堆積等方式，來減輕和防止機體炎癥的反應，從而達到緩解炎癥的作用；
（2）免疫抑制作用：氫化可的松通過加速機體內淋巴細胞的凋亡、阻止單核巨噬細胞的形成等來防止或抑制細胞中介的免疫反應；
（3）抗病毒作用：細菌產生的細菌內毒素能損傷人體細胞，而氫化可的松能對抗其對機體的損害作用，發揮抗病毒的作用。氫化可的松的作用與地塞米松相類似，但其不良反應的程度要輕于后者，主要用于腎上腺皮質功能增生癥的治療，也可用于類風濕性關節炎、抗病毒、過敏性疾病，并可用于嚴重感染和抗休克治療等。
1.化學合成法制HC
以4-甲氧基-2-甲基苯醌作起始原料,經20步合成了第一個全合成的非芳香類固醇dl-Δ9(11),16-雙脫氫-20-去甲孕酮,后轉化成甲基dl-3-酮-Δ4,9(11),16-三烯膽酸,甾體骨架中A、C和D環具有對應的活性位,三重不飽和醚可全加氫和氧化成甲基三酮別膽烷,然后用三價的鉻酸對11位氧化,經一系列轉化得HC。但向C11-氧代氫化茚滿的C-17位引入HC側鏈是很困難的。烯基溴化鎂可在C-11β位具有高的立體選擇性。
2.半合成法制HC
甾體藥物半合成法的起始原料都是甾醇的衍生物,如從薯芋科植物穿地龍、黃姜、黃獨等植物根莖萃取的薯芋皂素;從絲竺屬植物劍麻萃取的劍麻皂素等。薯芋皂素經開環裂解去掉E、F環后,即能獲得理想的HC關鍵中間體——雙烯醇酮醋酸酯。在此過程中,除將C3羥基轉化為酮基,C5、C6雙鍵位移至C4、C5位外,還需要引入三個特定的羥基。這些羥基的轉化和引入,有的較易進行,如C3的羥基經氧化可直接得到酮基,與此同時還伴有△5雙鍵的轉位。C21位上有活性氫原子,可通過鹵代之后,再轉化為羥基;利用雙鍵的存在,可經過氧化反應轉化為C17羥基,并且由于X環的立體效應使C17羥基恰好為α-構型。在HC半合成路線中,關鍵一步是C-11β羥基的引入。由于在C-11位周圍沒有活性功能基團的影響,常規化學法很難氧化非活潑碳氫鍵,而生物催化法卻能對它立體選擇性氧化。有效的菌種是黑根霉和犁頭霉。前者可專一性的在C-11位引入α-羥基,引入構型恰恰相反,故還需將其氧化為酮得醋酸可的松,再用鉀硼氫對其進行不對稱還原,得C-11位β-羥基物,即HC;犁頭霉卻能在化合物S的C-11位上直接引入β-羥基,后者就縮短了合成HC的工藝路線。
這兩種合成方法都是以薯芋皂素為起始原料,經雙烯醇酮酸酯環氧化后,再經Oppenauer氧化得環氧黃體酮。區別是在由環氧黃體酮出發后的不同合成路徑。梨頭霉法是由環氧黃體酮先上溴開環、氫解除溴上碘置換得醋酸化合物,再經梨頭霉氧化直接引入C11位上β-OH得HC。黑根霉法是先在C11位上引入-OH后,經用鉻酐鉻酸氧化C11位α-OH為酮基,再上溴開環,用Raney鎳氫消除溴,上碘置換得醋酸可的松,而后以縮氨脲保護C11、C20位上的酮基,用鉀硼氫還原C11位上酮基使成為β-OH,脫去C11、C20位上的保護基和水解C21位上的乙酰基后得到HC。
梨頭霉能在去氧氫化可的松(R5)C11位直接引入β-OH,縮短了合成HC的工藝路線。生物轉化法大大簡化了HC的合成路徑,成本也大幅度降低。為提高轉化率和收率,研究人員做出了重大努力,取得了較大進展。
半合成方法中其它不同中間原料的主要合成途徑見圖1。上述五種合成方法中以D方法最為簡潔,但新月彎孢霉的轉化率不高。如果以乙酸化合物為底物經新月彎孢霉轉化,雖可在C11-β位引入-OH得到HC,但同時會產生14α-OH副產物。如果改用17α-乙酸化合物為底物,其立體阻礙效應可抑制14α-OH副產物的產生,HC產率可提高到70%左右。
圖1為氫化可的松及重要中間產物的合成方法
3.全生物合成HC
動物體內能合成三類重要的類固醇:糖皮質激素(如HC)、鹽皮質激素和性激素。在動物腎上腺皮質內,由線粒體側鏈分裂膽固醇,使之轉化成孕烯醇酮,在內質網(sER)和線粒體中脫氫成黃體酮,再經過細胞色素P450酶的17α羥化、皮質脫氧、11β羥化三步酶促反應,最終在線粒體中轉化為HC;也可用植物Δ7還原酶修飾麥角固醇主體利用簡單碳源轉化成孕烯醇酮(圖2)。
圖2為HC生物合成
(A)在腎上腺皮質中,(B)在重組酵母體系中。黑框表示在線粒體中反應,灰框表示在內質網細胞質表面反應①細胞色素P450側鏈分裂酶;② P45017α羥化酶;③3β-羥基脫氫異構酶;④ P45021-羥化酶;⑤ P45011β-羥化酶;⑥Δ7還原酶
主要用于腎上腺皮質功能減退癥的替代治療及先天性腎上腺皮質功能增生癥的治療,也可用于類風濕性關節炎、風濕性發熱、痛風、支氣管哮喘、過敏性疾病,并可用于嚴重感染和抗休克治療等。 HC也是制備其他幾種重要甾體藥物的原料藥。
[1]肖立平. 氫化可的松的晶體形態及結晶工藝優化研究[D].天津大學,2017.
[2]徐旭. 壓力對梨頭霉合成氫化可的松的影響[D].天津科技大學,2005.
[3]賈春燕,陳建新,尹秋響,王靜康.氫化可的松的合成研究進展[J].中國抗生素雜志,2007(09):525-530.
[4]陳建新. 氫化可的松結晶過程研究[D].天津大學,2005.