50-02-2/地塞米松用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病

【背景及概述】^[1][2]

甾體藥物中糖皮質(zhì)激素藥物作為當(dāng)今最重要也是最主要的一類抗炎藥，備受關(guān)注，也是藥物研究的重點(diǎn)之一，世界上各醫(yī)藥公司也不斷地研制開(kāi)發(fā)出一些新的糖皮質(zhì)激素藥物供于臨床使用。目前，全世界已經(jīng)上市了許多糖皮質(zhì)激素藥物，臨床上主要作為抗炎、抗過(guò)敏、抗哮喘、抗牛皮癬及抗?jié)裾畹确矫嬗盟帯?/p>

地塞米松作為甾體激素藥物的代表品種之一，屬于孕甾烷類腎上腺皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素分為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，是參與人體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝的重要激素，具有影響糖代謝、抗炎、抗過(guò)敏、抗毒素等作用，用于感染性和過(guò)敏性休克、嚴(yán)重的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、結(jié)締組織病、嚴(yán)重的支氣管哮喘等過(guò)敏性疾病，在臨床上具有非常重要的地位。地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素，自從上世紀(jì)四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用強(qiáng)大，用量較少，水鈉潴留和排鉀作用輕微，能減輕機(jī)體組織對(duì)損害性刺激所產(chǎn)生的病理反應(yīng)，所以廣泛應(yīng)用于臨床，現(xiàn)在己經(jīng)成為治療腦水腫、休克、過(guò)敏性疾病、減少炎癥等方面的一線用藥，被譽(yù)為皮質(zhì)激素之王。

地塞米松是目前臨床應(yīng)用較廣，相對(duì)比較安全的甾體激素藥物，同時(shí)它還陸續(xù)不斷地衍發(fā)出多種新型的類似物，伴隨著糖皮質(zhì)激素蛋白受體研究進(jìn)展成果，結(jié)合分子生物學(xué)手段體內(nèi)作用機(jī)理的研究，已經(jīng)進(jìn)一步促進(jìn)了用其生產(chǎn)出活性高副作用小的新型藥物。地塞米松在原料藥不斷拓展的同時(shí)，片劑、注射劑、軟膏劑等多種劑型得到了開(kāi)發(fā)，在臨床上發(fā)揮了其影響糖代謝，抗炎、抗過(guò)敏、抗毒等多種作用機(jī)制。在當(dāng)前國(guó)內(nèi)醫(yī)院中，用藥普及率已近100％，而且是列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》的藥品。

【藥理作用】^[2]

地塞米松作為甾體激素藥物的一種，屬于孕甾烷類腎上腺皮質(zhì)激素。腎上腺皮質(zhì)激素分為糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素，是參與人體的糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)代謝的重要激素，具有影響糖代謝、抗炎、抗過(guò)敏、抗毒素等作用，用于感染性和過(guò)敏性休克、嚴(yán)重的腎上腺皮質(zhì)功能減退癥、結(jié)締組織病、嚴(yán)重的支氣管哮喘等過(guò)敏性疾病，在臨床上具有非常重要的地位。

【適應(yīng)癥^[3]

地塞米松主要用于過(guò)敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結(jié)締組織病，嚴(yán)重的支氣管哮喘，皮炎等過(guò)敏性疾病，潰瘍性結(jié)腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等。此外，本藥還用于某些腎上腺皮質(zhì)疾病的診斷——地塞米松抑制試驗(yàn)。

【規(guī)格】^[3]

片劑：0.75mg；粘貼片：0.3 mg

【用法用量】^[3]

片劑：口服，成人開(kāi)始劑量為一次0.75—3.00mg（1—4片），一日2—4次。維持量約一日0.75mg（1片），視病情而定。

粘貼片：貼于患處。一次1片，一日總量不超過(guò)3片，連用不得超過(guò)1周。洗凈手指后粘少許唾液粘起黃色面，將白色層貼于患處，并輕壓10-15秒，使其粘牢，不須取出，直至全部溶化。

【不良反應(yīng)】^{[ 3]}

mg較大劑量易引起糖尿病、消化道潰瘍和類柯興綜合征癥狀，對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用較強(qiáng)。并發(fā)感染為主要的不良反應(yīng)。

【藥物相互作用】^[5]

1. 與巴比妥類、苯妥因、利福平同服，本品代謝促進(jìn)作用減弱。

2. 與水楊酸類藥合用，增加其毒性。

3. 可減弱抗凝血?jiǎng)⒖诜堤撬幾饔茫瑧?yīng)調(diào)整劑量。

4. 與利尿劑（保鉀利尿劑除外）合用可引起低血鉀癥，應(yīng)注意用量。

【注意事項(xiàng)】^[5]

1. 結(jié)核病、急性細(xì)菌性或病毒性感染患者慎用，必要應(yīng)用時(shí)，必須給予適當(dāng)?shù)目垢腥局委煛?/p>

2. 長(zhǎng)期服藥后，停藥前應(yīng)逐漸減量。

3. 糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、肝硬化、腎功能不良、甲狀腺功能低下患者慎用

【禁忌】^[5]

1.對(duì)本品及腎上腺皮質(zhì)激素類藥物有過(guò)敏史患者禁用。

2. 高血壓、血栓癥、胃與十二指腸潰瘍、精神病、電解質(zhì)代謝異常、心肌梗死、內(nèi)臟手術(shù)、青光眼等患者一般不宜使用。

3. 特殊情況下權(quán)衡利弊使用，但應(yīng)注意病情惡化的可能。

【制備】^[4]

方法1：以9α-氟-11β，21-二羥基孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-11β，21-二乙酯為起始原料，經(jīng)過(guò)16位烯格氏反應(yīng)，得到9α-氟-16α- 甲基-11β，20，21-三羥基孕甾-1，4，17(20)-三烯-3-酮-11β，20，21-二乙酯，然后將17 (20)位烯氧化，得到9α-氟-16α-甲基-17，20-環(huán)氧-11β，20，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3- 酮-11β，20，21-二乙酯，最后水解得到地塞米松。

方法2：選擇1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經(jīng)過(guò)9，11位、16，17位和21位改造，可以得到地塞米松，具體過(guò)程如下：

(一)格氏反應(yīng)：將反應(yīng)物化合物(I)加入極性有機(jī)溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1)；

(二)環(huán)氧反應(yīng)：將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機(jī)溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化劑，得到中間體鹵化物，再加入堿反應(yīng)，得到中間體環(huán)氧物(2)；

(三)上氟反應(yīng)：將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟 物(3)；

(四)上碘反應(yīng)：將步驟(三)得到的上氟物加入有機(jī)溶劑中，加入碘化劑，得到中間體 碘化物(4)；

(五)置換反應(yīng)：將步驟(四)得到的碘化物加入有機(jī)溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到地 塞米松酯化物(5)；尤當(dāng)加入醋酸鹽時(shí)，得到醋酸地塞米松；

(六)水解反應(yīng)：將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機(jī)溶劑中，加入堿，水解反 應(yīng)得到地塞米松(6)。

【主要參考資料】

[1] 龔金梅, 肖紅衛(wèi), 安慶, 等. 甾體類激素原料藥地塞米松生產(chǎn)工藝與市場(chǎng)分析[J]. 云南科技管理, 2012, 25(6): 69-72.

[2] 祝翠紅. 地塞米松合成新工藝的研究[D]. 天津大學(xué), 2005.

[3] 醋酸地塞米松片說(shuō)明書

[4] 王福軍;周金萍;蔣基平;李健.地塞米松及其系列產(chǎn)品的制備方法. CN200710061255.9 ，申請(qǐng)日2007-09-29