50-02-2/地塞米松用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病

【背景及概述】^[1][2]

甾體藥物中糖皮質激素藥物作為當今最重要也是最主要的一類抗炎藥，備受關注，也是藥物研究的重點之一，世界上各醫(yī)藥公司也不斷地研制開發(fā)出一些新的糖皮質激素藥物供于臨床使用。目前，全世界已經上市了許多糖皮質激素藥物，臨床上主要作為抗炎、抗過敏、抗哮喘、抗牛皮癬及抗?jié)裾畹确矫嬗盟帯?/p>

地塞米松作為甾體激素藥物的代表品種之一，屬于孕甾烷類腎上腺皮質激素。腎上腺皮質激素分為糖皮質激素和鹽皮質激素，是參與人體的糖、脂肪、蛋白質三大物質代謝的重要激素，具有影響糖代謝、抗炎、抗過敏、抗毒素等作用，用于感染性和過敏性休克、嚴重的腎上腺皮質功能減退癥、結締組織病、嚴重的支氣管哮喘等過敏性疾病，在臨床上具有非常重要的地位。地塞米松屬于糖皮質激素，自從上世紀四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用強大，用量較少，水鈉潴留和排鉀作用輕微，能減輕機體組織對損害性刺激所產生的病理反應，所以廣泛應用于臨床，現在己經成為治療腦水腫、休克、過敏性疾病、減少炎癥等方面的一線用藥，被譽為皮質激素之王。

地塞米松是目前臨床應用較廣，相對比較安全的甾體激素藥物，同時它還陸續(xù)不斷地衍發(fā)出多種新型的類似物，伴隨著糖皮質激素蛋白受體研究進展成果，結合分子生物學手段體內作用機理的研究，已經進一步促進了用其生產出活性高副作用小的新型藥物。地塞米松在原料藥不斷拓展的同時，片劑、注射劑、軟膏劑等多種劑型得到了開發(fā)，在臨床上發(fā)揮了其影響糖代謝，抗炎、抗過敏、抗毒等多種作用機制。在當前國內醫(yī)院中，用藥普及率已近100％，而且是列入《國家基本醫(yī)療保險藥品目錄》的藥品。

【藥理作用】^[2]

地塞米松作為甾體激素藥物的一種，屬于孕甾烷類腎上腺皮質激素。腎上腺皮質激素分為糖皮質激素和鹽皮質激素，是參與人體的糖、脂肪、蛋白質三大物質代謝的重要激素，具有影響糖代謝、抗炎、抗過敏、抗毒素等作用，用于感染性和過敏性休克、嚴重的腎上腺皮質功能減退癥、結締組織病、嚴重的支氣管哮喘等過敏性疾病，在臨床上具有非常重要的地位。

【適應癥^[3]

地塞米松主要用于過敏性與自身免疫性炎癥性疾病。如結締組織病，嚴重的支氣管哮喘，皮炎等過敏性疾病，潰瘍性結腸炎，急性白血病，惡性淋巴瘤等。此外，本藥還用于某些腎上腺皮質疾病的診斷——地塞米松抑制試驗。

【規(guī)格】^[3]

片劑：0.75mg；粘貼片：0.3 mg

【用法用量】^[3]

片劑：口服，成人開始劑量為一次0.75—3.00mg（1—4片），一日2—4次。維持量約一日0.75mg（1片），視病情而定。

粘貼片：貼于患處。一次1片，一日總量不超過3片，連用不得超過1周。洗凈手指后粘少許唾液粘起黃色面，將白色層貼于患處，并輕壓10-15秒，使其粘牢，不須取出，直至全部溶化。

【不良反應】^{[ 3]}

mg較大劑量易引起糖尿病、消化道潰瘍和類柯興綜合征癥狀，對下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制作用較強。并發(fā)感染為主要的不良反應。

【藥物相互作用】^[5]

1. 與巴比妥類、苯妥因、利福平同服，本品代謝促進作用減弱。

2. 與水楊酸類藥合用，增加其毒性。

3. 可減弱抗凝血劑、口服降糖藥作用，應調整劑量。

4. 與利尿劑（保鉀利尿劑除外）合用可引起低血鉀癥，應注意用量。

【注意事項】^[5]

1. 結核病、急性細菌性或病毒性感染患者慎用，必要應用時，必須給予適當的抗感染治療。

2. 長期服藥后，停藥前應逐漸減量。

3. 糖尿病、骨質疏松癥、肝硬化、腎功能不良、甲狀腺功能低下患者慎用

【禁忌】^[5]

1.對本品及腎上腺皮質激素類藥物有過敏史患者禁用。

2. 高血壓、血栓癥、胃與十二指腸潰瘍、精神病、電解質代謝異常、心肌梗死、內臟手術、青光眼等患者一般不宜使用。

3. 特殊情況下權衡利弊使用，但應注意病情惡化的可能。

【制備】^[4]

方法1：以9α-氟-11β，21-二羥基孕甾-1，4，16-三烯-3，20-二酮-11β，21-二乙酯為起始原料，經過16位烯格氏反應，得到9α-氟-16α- 甲基-11β，20，21-三羥基孕甾-1，4，17(20)-三烯-3-酮-11β，20，21-二乙酯，然后將17 (20)位烯氧化，得到9α-氟-16α-甲基-17，20-環(huán)氧-11β，20，21-三羥基孕甾-1，4-二烯-3- 酮-11β，20，21-二乙酯，最后水解得到地塞米松。

方法2：選擇1，4，9，16-四烯-孕甾-3，20-二酮為起始物，經過9，11位、16，17位和21位改造，可以得到地塞米松，具體過程如下：

(一)格氏反應：將反應物化合物(I)加入極性有機溶劑中，加入格氏試劑和氧化劑，得到 中間體格氏物(1)；

(二)環(huán)氧反應：將步驟(一)得到的格氏物加入極性有機溶劑中，加入鹵化試劑和酸催化劑，得到中間體鹵化物，再加入堿反應，得到中間體環(huán)氧物(2)；

(三)上氟反應：將步驟(二)得到的環(huán)氧物加入溶劑中，加入氟化劑，得到中間體上氟 物(3)；

(四)上碘反應：將步驟(三)得到的上氟物加入有機溶劑中，加入碘化劑，得到中間體 碘化物(4)；

(五)置換反應：將步驟(四)得到的碘化物加入有機溶劑中，加入烷基羧酸鹽，得到地 塞米松酯化物(5)；尤當加入醋酸鹽時，得到醋酸地塞米松；

(六)水解反應：將步驟(五)得到的地塞米松酯化物加入有機溶劑中，加入堿，水解反 應得到地塞米松(6)。

【主要參考資料】

[1] 龔金梅, 肖紅衛(wèi), 安慶, 等. 甾體類激素原料藥地塞米松生產工藝與市場分析[J]. 云南科技管理, 2012, 25(6): 69-72.

[2] 祝翠紅. 地塞米松合成新工藝的研究[D]. 天津大學, 2005.

[3] 醋酸地塞米松片說明書

[4] 王福軍;周金萍;蔣基平;李健.地塞米松及其系列產品的制備方法. CN200710061255.9 ，申請日2007-09-29