496775-61-2 / 艾曲波帕的不良反應

艾曲波帕(Eltoombopag)是英國葛蘭素史克公司開發的口服血小板生成因子類藥物，是小分子血小板生成素受體激動劑，它可與人體跨膜區的血小板生成素受體相互作用，產生信號級聯放大作用，從而誘導骨髓巨核細胞的增殖和分化。該藥于2008年11月獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準在美國上市，用于治療經糖皮質激素類藥物、免疫球蛋白治療無效或脾切除術后慢性特發性血小板減少性紫癜(ITP)患者的血小板減少。

艾曲波帕的適應癥

一、瑞弗蘭（艾曲波帕）適用于既往對糖皮質激素、免疫球蛋白等治療反應不佳的成人（≥18周歲）慢性免疫性（特發性）血小板減少癥（ITP）患者，使血小板計數升高并減少或防止出血。

二、瑞弗蘭（艾曲波帕）僅用于因血小板減少和臨床條件導致出血風險增加的血小板減少癥（ITP）患者。

艾曲波帕用法用量

一、應采用能使血小板計數達到并維持≥50,000/μL 的最低劑量。基于用藥后血小板計數的反應進行個體化劑量調整。不得為了使患者血小板計數達到正常而使用艾曲波帕。在臨床研究中，血小板計數通常在艾曲波帕治療開始后 1-2 周內升高，在治療終止后 1-2 周內下降。

二、艾曲波帕應空腹服用（餐前間隔 1 小時或餐后間隔 2 小時），應在以下產品使用前間隔至少 2 小時或使用后間隔至少 4 小時服用，包括抗酸藥、乳制品、或含有多價陽離子（如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅）的礦物質補充劑。

三、不得將艾曲波帕碾碎后混入食物或液體服用。

四、初始劑量方案

（1）成人患者

艾曲波帕的建議起始劑量為 25mg（按C25H22N4O4計算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C25H22N4O4計算）每日一次。

（2）肝功能損害患者應減量用藥。

艾曲波帕的不良反應

一、臨床試驗數據

（1）安全性特征概要

根據對4項對照和2項非對照臨床研究中接受艾曲波帕的所有慢性ITP患者的分析，共 530 名成人慢性 ITP 患者接受過艾曲波帕治療，平均暴露時間為 260 天（390患者年）。使用艾曲波帕治療受試者的不良事件總發生率為 79%（433/530）。

在 ITP 研究中，發現的最重要的嚴重不良反應為肝毒性和血栓形成/血栓事件。

在ITP研究中，所有級別的不良反應中最常見的（至少10%患者發生）包括：頭痛、貧血、食欲減退、失眠、咳嗽、惡心、腹瀉、脫發、瘙癢、肌痛、發熱、乏力、流感樣疾病、無力、寒戰和外周水腫。

（2）不良反應列表

按MedDRA系統器官分類和發生頻率列出ITP研究（N=550）和上市后報告中的不良反應。

非常常見（≥1/10）

常見（≥1/100至< 1/10）

不常見（≥1/1,000至< 1/100）

罕見（≥ 1/10,000至<1/1,000）

非常罕見（<1/10,000）

不明確（根據現有數據無法確定）

（3）感染與寄生蟲感染

不常見：咽炎、尿道感染、流感、口腔皰疹、感染性肺炎、鼻竇炎、扁桃體炎、呼吸道感染、牙齦炎、皮膚感染

良性、惡性和原因不明腫瘤（包括囊腫和息肉）

不常見：直腸乙狀結腸癌

（4）血液與淋巴系統疾病

不常見：貧血、紅細胞大小不均癥、嗜酸細胞增多癥、溶血性貧血、白細胞增多癥、髓細胞增多癥、血小板減少癥、血紅蛋白升高、帶狀核嗜中性粒細胞計數增多、血紅蛋白降低、出現中幼粒細胞、血小板計數升高、白細胞計數降低

免疫系統疾病

不常見：過敏反應

（5）代謝疾病和營養不良

不常見：厭食癥、低鉀血癥、食欲下降、痛風、低鈣血癥、血尿酸升高

精神疾病

不常見：睡眠障礙、抑郁、淡漠、情緒改變、哭泣

（6）神經系統疾病

常見：感覺異常

不常見：感覺減退、嗜睡、偏頭痛、震顫、平衡障礙、感覺遲鈍、輕偏癱、先兆偏頭痛、外圍神經病、外周感覺神經病、語言障礙、中毒性神經病、血管性頭痛

（7）眼部疾病

常見：干眼、白內障

不常見：視力模糊、晶狀體渾濁、散光、皮質性白內障、眼痛、流淚增多、視網膜出血、視網膜色素上皮病變、視力下降、視力障礙、視力測試異常、眼瞼炎和干燥性角結膜炎

（8）耳和迷路疾病

不常見：耳痛、眩暈

（9）心臟病

不常見：心動過速、急性心肌梗死、心血管疾病、發紺、竇性心動過速、心電圖

QT延長

（10）血管疾病

不常見：深靜脈血栓形成、栓塞、潮熱、血栓性淺表靜脈炎、面紅、血腫

呼吸系統、胸廓和縱隔疾病

不常見：肺栓塞、肺梗死、鼻腔不適、口咽部水泡、口咽部疼痛、鼻竇疾病、睡眠暫停綜合癥

（11）胃腸道疾病

常見：惡心、腹瀉、口腔潰瘍

不常見：口干、嘔吐、腹痛、舌痛、口腔出血、腹部壓痛、糞便顏色改變、胃腸脹氣、食物中毒、大便次數增加、嘔血、口腔不適

（12）肝膽疾病

常見：丙氨酸氨基轉移酶升高 * 、天冬氨酸氨基轉移酶升高 * 、高膽紅素血癥、肝功能異常

不常見：膽汁淤積、肝臟損害、肝炎、藥物引起的肝損傷

* 丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶可能同時升高，但發生頻率較低。

（13）皮膚和皮下組織疾病

常見：皮疹、脫發

不常見：多汗癥、全身瘙癢、蕁麻疹、皮膚病、出血點、冷汗、紅斑、黑素沉著病、色素沉著異常、皮膚色素異常、皮膚剝落

（14）骨骼肌肉和結締組織疾病

常見：肌痛、肌肉痙攣、肌肉骨骼疼痛、骨痛、背痛

不常見：肌肉無力

（15）腎臟和泌尿系統疾病

不常見：腎功能衰竭、白細胞尿、狼瘡腎炎、夜尿癥、蛋白尿、血尿素升高、血肌酐升高、尿蛋白/肌酐比升高

（16）生殖系統和乳腺疾病

常見：月經過多

（17）全身性疾病和給藥部位情況

不常見：胸痛、熱感、血管穿刺部位出血、無力、緊張不安感、傷口炎癥、不適、發熱、異物感檢查

不常見：血白蛋白升高、血堿性磷酸酶升高、總蛋白升高、血白蛋白降低、尿pH升高，外傷、中毒和手術并發癥

不常見：曬傷

（18）特定不良反應描述

① 血栓形成 / 血栓栓塞事件（ TEEs ）

3項對照和2項非對照臨床研究中，在接受艾曲波帕治療的成年慢性ITP患者中（n=446），17 名受試者共發生 19 例 TEEs，包括（按發生率降序排列）深靜脈血栓（n=6）、肺栓塞（n=6）、急性心肌梗死（n=2）、腦梗死（n=2）、栓塞（n=1）。

這些發生 TEE 的受試者中，除血小板計數≥ 200,000/μL 外，未發現任何特別的危險因素。

②停止艾曲泊帕乙醇胺治療后的血小板減少癥

3項對照臨床ITP研究中，停止治療后，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組各有8%的患者血小板計數一過性降至基線水平以下。

③ 骨髓網硬蛋白增加

整個項目中，未發現患者有臨床相關性骨髓異常的證據或提示骨髓功能異常的臨床表現。1 例 ITP 患者因骨髓網硬蛋白增加而終止艾曲波帕治療。