496-69-5/2-溴-4-氟苯酚的制備和應用

背景及概述^[1-2]

2-溴-4-氟苯酚是一種有機中間體，可由對氟苯酚溴代得到或者由2-溴-4-氟苯甲醚脫去甲氧基得到。2-溴-4-氟苯酚可用于制備3-氨基-4-氟苯酚，3-氨基-4-氟苯酚是一種常用的有機化學中間體，是常用的合成液晶化合物、醫(yī)藥化合物以及農(nóng)藥化合物的中間體。

制備^[1-2]

報道一、

2L的反應瓶內(nèi)加入200g(1.785mol)對氟苯酚，300ml二氯乙烷，混合后在5℃～10℃下滴加300g(1.875mol)溴素與150ml二氯乙烷混合液，滴完后保溫反應半小時。再加入33g(0.26mol)亞硫酸鈉與200ml水混合溶液，攪拌30min，靜置分層，取有機層，用混合堿液(10％NaOH/20％NaHCO3)調(diào)至中性，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑，得到黃色液體2-溴-4-氟苯酚343g(1.688mol)。摩爾收率：95％，經(jīng)氣相色譜法測定純度為94％。沸點145℃/20mmHg。

報道二、

將2-溴-4-氟苯甲醚(15g,73.2mmol)溶于二氯甲烷(150mL)中，0℃加入BBr3(27.5g,110mmol)，25℃下反應16h，0℃加入甲醇淬滅反應，水洗，二氯甲烷萃取，濃縮得到產(chǎn)物。

應用^[1]

2-溴-4-氟苯酚制備3-氨基-4-氟苯酚的方法如下：

(1)2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯的制備

2L的反應瓶內(nèi)加入74.3g氫氧化鈉(1.857mol)，675ml水，攪拌溶解，室溫下加入343g(1.688mol)2-溴-4-氟苯酚，混合后再滴加201.5g(1.857mol)氯甲酸甲酯，保溫反應1小時，靜置分層，取有機層過濾，得黃色液體2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯451.5g(1.63mol)。摩爾收率96％，經(jīng)氣相色譜法測定純度為95％。沸點144℃/20mmHg。

(2)2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的制備

2L反應瓶內(nèi)加入1235.5g(12.35mol)濃硫酸，室溫下滴加451.5g(1.63mol)2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯，5℃～10℃下滴加119g(1.79mol)濃硫酸與119g(1.19mol)濃硫酸配成的混酸。1.5小時后反應完全。將反應液倒入冰水中，使產(chǎn)品析出，過濾得到黃色固體，用無水乙醇重結(jié)晶，干燥后的淡黃色固體2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯374g(1.21mol)。摩爾收率74.5％，經(jīng)氣相色譜法測定純度為99.6％。沸點158℃/25mmHg。

(3)2-溴-4-氟-5-氨基苯甲酸乙酯的制備

2L反應瓶內(nèi)加入750g無水乙醇，200g水，224g(4mol)鐵粉及14.7g30％鹽酸，在79℃下攪拌1小時，分批加入374g(1.21mol)2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯，2小時后反應完全，冷卻后抽濾，濾液用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除溶劑后得土黃色固體303g(1.09mol)2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯。摩爾收率90％，經(jīng)氣相色譜法測定純度為95％。沸點166℃/25mmHg。

(4)3-氨基-4-氟苯酚的制備

5L反應瓶內(nèi)加入450ml水，708.5g(10.9mol)鋅粉，303g(1.09mol)2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯，攪拌混合，45℃下滴加218g(5.45mol)氫氧化鈉與1500ml水配成的溶液，保溫攪拌1小時后升溫至60℃再保溫4小時后反應完全，冷卻抽濾，取濾液滴加406g(3.33mol)30％鹽酸使產(chǎn)物析出，過濾得到棕色固體，用乙醇重結(jié)晶，干燥后得黃色固體118.5g(0.93mol)3-氨基-4-氟苯酚。摩爾收率85％，經(jīng)氣相色譜法測定純度為99.5％。沸點136℃/20mmHg。

參考文獻

[1][中國發(fā)明]CN200810205033.4一種3-氨基-4-氟苯酚的制備方法

[2][中國發(fā)明]CN201811328659.4酪氨酸激酶抑制劑及其用途