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非諾貝特的不良反應主要集中在胃腸消化功能失調、轉氨酶升高和肌肉功能失調，少數患者還可能出現過敏性皮膚反應、頭痛、眩暈及性功能障礙等。
【概述】
非諾貝特(Fenofibrate，2－甲基－2－［4－(4－氯苯甲酰基)苯氧基］丙酸異丙脂)，又稱普魯脂芬，為第二代苯氧乙酸類調脂藥，非諾貝特除了調節血脂異常外,還有增強胰島素敏感性的作用,糾正高脂飲食引起的胰島素抵抗大鼠及遺傳相關胰島素抵抗大鼠的高胰島素血癥,改善胰島素的作用,促進葡萄糖的利用，抗凝作用，對血管炎癥的作用，抗動脈粥樣硬化作用，對心臟的保護作用，改善代謝綜合癥的各種異常,可以改善代謝綜合癥患者的高脂血癥、高血壓及高胰島素血癥，改善微量白蛋白尿的作用，改善高尿酸血癥的作用，阻止血管緊張素導致高血壓的發展，用于治療原發性膽汁性肝硬化，非諾貝特在2型糖尿病中也有諸多的應用。
【理化性質】
非諾貝特為白色或類白色結晶性粉末，無臭，無味; 在三氯甲烷中極易溶解，在丙酮或乙醚中易溶，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶;熔點為78～82 ℃ 。
【藥理作用】
1.調脂作用 非諾貝特可使總甘油三酯(TG)水平降低25%～59%，使高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)水平升高1%～34%，總膽固醇(TC)水平下降6%～27%，臨床用于TG升高或以TG升高為主的混合型高脂血癥及低HDL-C的高脂血癥治療。 非諾貝特在降低TG和升高HDL-C的功效上顯著優于他汀類藥物，由于糖尿病患者單純性血脂異常較為少見，其常見血脂譜為TC增高、HDL-C降低、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-C)升高或正常，因此，非諾貝特在糖尿病患者脂質異常的治療中臨床療效顯著。另外，由于其與他汀類藥物作用機制不同，他汀類藥物能顯著降低TC和LDL-C，兩者聯用可形成療效互補。因此臨床上可見非諾貝特與阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物合用，以調整混合型高脂血癥患者的血脂譜。
2.非調脂作用 非諾貝特除具有調血脂作用外，還具有抗炎、降低纖維蛋白原水平以及預防性的神經保護作用，因此對降低心血管疾病的發病危險亦有幫助。 非諾貝特獨特的非調脂作用還包括增強胰島素敏感性、增加骨密度、改善微量白蛋白尿及改善高尿酸血癥等，這些作用可同時改善患者多癥并存的異常。因此，非諾貝特尤其適合調節具有2型糖尿病或代謝綜合征患者的血脂異常。
3.抗腫瘤作用 非諾貝特通過PPAR-α受體抑制腫瘤壞死因子（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）因子單核細胞的表達，并促進腫瘤細胞的分化以及凋亡。
4.改善血管內皮功能和抑制炎癥反應 非諾貝特的抗炎作用主要是通過抑制內皮單核細胞粘附和細胞粘附因子的表達。
5.抗動脈粥樣硬化作用 非諾貝特使PPAR-α受體通過SIRT1等基因的表達在血管內皮細胞的炎癥，抑制脂肪細胞肥大，抗衰老，改善心血管平滑肌的張力，預防栓塞。
6.治療原發性肝硬化 非諾貝特具有輔助改善原發性肝硬化，是肝硬化疾病的一種新穎療法。
7.其他藥理活性 非諾貝特增強凝血因子且和血小板的活性，降低纖維蛋白原的濃度，從而發揮抗凝血和促進纖溶的作用，減輕心臟負荷。還被用于治療小兒燒傷，其作用機理關于線粒體的功能，葡萄糖氧化的程度和胰島素骨骼肌中胰島素信號的敏感性。在嚴重燒傷患者的長期使用非諾貝特可改善高血糖和胰島素抗性，以及改善傷口愈合，減少細胞凋亡和氧化應激。
【作用機理】
1.抑制HMGCoA還原酶,減少細胞內膽固醇的合成。
2.增加肝細胞膜上低密度脂蛋白（LDL）受體的數量,加速LDL由血液中轉移到肝細胞內,從而促進血液中膽固醇的清除,并改善葡萄糖耐量。
3.增加脂蛋白脂醛的活性,促進極低密度脂蛋白（VLDL）的分解,由此降低血液中甘油三酯的濃度。此外,通過抑制膽固醇的酯化、減少血小板的聚集和抑制血小板源生長因子等作用,可預防或延緩動脈粥樣硬化的進程。
【藥代動力學】
非諾貝特為前體藥物，口服吸收后其酯鍵即被組織及血漿中的酯酶迅速、完全水解，形成活性代謝產物非諾內特酸，因而在血漿中未發現原形藥物的存在。不同劑型非諾貝特在體內的吸收程度差異較大。含200mg非諾貝特的微粉化膠囊一日1次服用，約5小時可達最高血漿濃度，平均血漿濃度為15μg/mL；含160mg非諾貝特的微膜包衣片，最高血藥濃度為12.2μg/mL，且相比禁食狀態，進食狀態下吸收可增加35%。以上兩者均需餐后服用。劑量為145mg的納米結晶片劑與上述制劑生物等效，但其吸收并不受飲食影響。 非諾貝特主要以非諾貝特酸及其葡糖醛酸的形式消除，清除半衰期約為20小時，據同位素標記結果分析，約60%隨尿液排泄，25%由皮膚排泄，腎臟是其主要的排泄器官。非諾貝特酸血漿蛋白結合率高(＞99%)，故當劑量過大引起毒副反應時，血液透析并不能將其清除，表觀分布容積為0.89L/kg。
【制備方法】
1.在500mL四口燒瓶中加入非諾貝特酸63.75g、異丙醇69mL和帶水劑甲苯100mL，攪拌、加熱，待反應液達到指定的溫度后，取樣測定反應液的初始酸值，同時向四口燒瓶中加入催化劑10g，并開始計時，每隔一定時間取樣測定酸值。在沸騰的狀態下，將反應生成的水與甲苯共沸蒸出，在分水器中分出水相，甲苯回流。隨著反應的進行，反應液溫度逐漸升高，控制反應液溫度在110℃以內，反應一定時間后停止反應。反應液經冷卻、過濾出催化劑，用質量濃度為3%-4%氫氧化鈉溶液中和至pH=7-8，靜置分層，下層液經過蒸餾、精餾，回收得到異丙醇繼續用于本反應。上層液用適量的無水硫酸鈉干燥至澄清，取清液，先常壓再減壓蒸餾出帶水劑甲苯，蒸出的甲苯循環使用。將物料冷卻至50℃，加入異丙醇溶解、降溫、抽濾、干燥得微黃色結晶性粉末，用異丙醇進行提純，得白色或類白色固體產品，即非諾貝特。
圖1為非諾貝特的合成路線
2.在裝有分水器、攪拌器、溫度計和回流冷凝器的四口圓底燒瓶中，加入非諾貝特酸(32g，0.1mol)、異丙醇(18g，0.3mol)、帶水劑二甲苯(40mL，0.3mol)和催化劑一水合硫酸氫鈉(NaHSO4?H2O)(3.5g，0.025mol)，檢查裝置氣密性后，搖勻后，取樣測定其酸值，用套式恒溫器緩緩加熱，控制回流速度，使蒸氣浸潤面不超過冷凝管下端的第一個球，至分水器中出現冷凝液時開始計時，生成的水與帶水劑共沸，冷凝后水經分水器分出，而帶水劑返回到反應系統中，每隔一定的時間取少量反應液測定其酸值，至分出的水量達理論量時，或無水分出時，酯化結束，稍冷后又取樣測定其酸值。將分水器下面的水層分出，記錄出水量。反應結束后，冷卻，放出水層，冷卻后合并反應液與分水器中的有機層，將反應液轉入蒸餾燒瓶中進行蒸餾，催化劑硫酸氫鈉成固體留在反應瓶中。有機層用5%碳酸氫鈉溶液(反應液溫度＞70℃)進行中和，分去水層，洗滌至中性，再以飽和食鹽水洗滌，用熱水洗滌反應液2～3次使之呈中性，用適量的無水硫酸鈉干燥至澄清，取清液，先常壓蒸出帶水劑二甲苯，再減壓蒸餾，真空度為0.09MPa，最終溫度控制在不超過160℃，無餾出物時，停止加熱，停止抽真空，蒸出的二甲苯循環使用。將上述物料冷卻至60℃，加入異丙醇，溶解完畢，降溫析出非諾貝特，抽濾、干燥后得微黃色結晶性粉末，用異丙醇進行重結晶，得白色或類白色固體產品，即非諾貝特。
【應用】
非諾貝特具有顯著降低高脂血癥患者血漿三酞甘油(TG)、降低血漿總膽固醇(TC)及升高高密度脂蛋白膽固醇(HDL一c)等調脂作用。研究表明,非諾貝特還具有抗凝血、促進纖溶、抗感染、抗氧化及改善內皮細胞功能等抗動脈粥樣硬化作用及預防急性心肌及腦組織缺血損傷、改善胰島素抵抗、治療糖尿病及其并發癥和心、腦血管疾病等調脂以外的作用。用于療血脂異常和預防心血管疾病。
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