4876-59-9/4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽的應用

背景及概述^[1]

4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽是一種有機中間體，可由4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯為原料，脫去保護基得到。

制備^[1-2]

報道一、

將10.0g 4-(二甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.044mol)溶于60mL二氯甲烷，置 于冰浴中，再滴加4mol/L的HCl/二氧六環溶液(34.5mL，0.138mol)，混合攪拌8h。

反應完全后，有大量白色固體析出，過濾，用少量冷二氯甲烷洗滌，在真空減壓條 件下除去HCl。最終得到產品6.4g。收率為85.3％。

1H NMR(400MHz，D2O-d6)：δ1.99–1.87(m,2H).2.33(d,J＝13.6Hz,2H),2.85(s, 6H),3.05(d,J＝13.3Hz,1H),3.66–3.50(m,3H).

報道二、

步驟1：將化合物N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(500g，2.51mol)和二甲胺鹽酸鹽(244g，3.01mol)加入到甲醇(2.2L)中，加入三乙胺(508g，5.03mol)和10％鈀碳(50g)，然后混合體系在氫氣(15kg，40℃)反應24小時，LCMS檢測原料反應完全，過濾，濾液減壓蒸干，得到油狀粗產物化合物N-Boc-4-二甲氨基哌啶(542g)，不用提純可以直接投入下一步。MS m/z(ESI)：228[M-H]。

步驟2：將化合物N-Boc-4-二甲氨基哌啶(542g，2.38mol)溶解于甲醇(1.5L)中，緩慢并分批加入濃鹽酸(1L)，加完，混合體系在50℃反應2小時，減壓蒸干，得到固體粗產物，將其在甲醇(2L)中打漿1小時，過濾得到白色的固體4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽(389g，80％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ3.47(m，3H)，2.97(m，2H)，2.70(s，6H)，2.22(m，2H)，1.87(m，2H)。

應用^[3]

4-二甲氨基哌啶二鹽酸鹽可用于制備具有下述結構的小分子間變性淋巴瘤激酶(Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK)抑制劑。

間變性淋巴瘤激酶(ALK)是胰島素樣生長因子受體酪 氨酸激酶家族的一員，其表達和腦組織的發育有密切關系，它的異常激活和非 小細胞肺癌、神經母細胞瘤的發生發展有非常密切的關系。ALK的異常激活 的機理包括點突變導致的功能增強(gain offunction)、ALK基因重派、ALK 融合基因的形成和癌性融合蛋白的生成。ALK在間變性未分化大細胞淋巴瘤 ALCL中常以融合蛋白質的形式出現，該融合蛋白質包含ALK的胞內結構域， 是公認的腫瘤的成因之一。在非小細胞肺癌中主要以EML4-ALK融合蛋白質 的形式存在，在中國異常的EML4-ALK表達在非小細胞肺癌的病例占8-10％。 正因為ALK與非小細胞肺癌和淋巴細胞瘤發生發展有密切的關系，ALK抑制 劑已經成為非小細胞肺癌和淋巴瘤治療藥物的研究重點之一。

參考文獻

[1] Faming Zhuanli Shenqing, 108456183, 28 Aug 2018

[2] [中國發明,中國發明授權] CN201680027448.X EGFR抑制劑及其藥學上可接受的鹽和多晶型物及其應用

[3] [中國發明] CN201810520685.0 一種間變性淋巴瘤激酶抑制劑的制備方法