482-45-1/異歐前胡素的作用

背景及概述^[1][2]

歐前胡素和異歐前胡素屬于6，7-呋喃香豆素類，廣泛分布于植物界，尤其傘形科常用中藥如白芷、獨活、前胡、羌活、北沙參等含量豐富，而且是其主要藥理效應成分。香豆素類化合物具有較高的應用價值和較多的生物學活性，到目前為止國內外的專家學者一直重視它的開發和利用。

結構

藥理作用及應用^[1][2]

1.鎮痛作用

采用熱板法、醋酸扭體法等研究白芷中歐前胡素、異歐前胡素、水合氧化前胡素、白當歸素等4種主要線型呋喃香豆素的成分的鎮痛活性，發現這4種香豆素均能顯著減少醋酸所致的小鼠的扭體次數，歐前胡素及異歐前胡素還能明顯延遲小鼠扭體的出現；而且歐前胡素及異歐前胡素均具有顯著的鎮痛作用，能明顯抑制熱板法所致的小鼠疼痛，歐前胡素的作用明顯強于異歐前胡素。

2. 抗炎、抗菌作用

歐前胡素是環氧酶和脂氧酶的雙重抑制劑，因而可開發成為一種新型抗炎劑。歐前胡素能夠抑制大鼠腹膜巨噬細胞中前列腺素的產生，同時還能抑制環氧酶-2和前列腺素Ｅ合成酶的產生。它具有抗菌作用，對多種細菌，如大腸桿菌、宋氏痢疾桿菌、弗氏痢疾桿菌、變形桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、綠膿桿菌、霍亂桿菌、革蘭陽性菌、人型結核桿菌、金黃色葡萄球菌等均有不同程度抑制作用。

此外，歐前胡素具有顯著的抗病毒活性。研究發現歐前胡素對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌均有較強的抑制活性。此外，歐前胡素還能夠抑制水泡性口腔炎病毒假型或糖蛋白gpl60包膜的人類免疫缺陷病毒I型對T細胞和Hela細胞的感染。

3.抗腫瘤作用

從杭白芷的抗腫瘤的活性部位中分出了歐前胡素、異歐前胡素、白當歸素、新白當歸腦、氧化前胡素等6個香豆素成分，其中歐前胡素及異歐前胡素作用最強，新白當歸腦、白當歸素無明顯作用。研究發現歐前胡素具有抑制細胞黏附因子表達的作用，這可能是歐前胡素抑制腫瘤細胞增殖的機制之一。歐前胡素能夠抑制小鼠上皮癌細胞和前胃癌細胞中由細胞色素P450酶調節的代謝，進而抑制癌細胞DNA的合成。

在體外對人乳腺癌細胞也有同樣的作用。異歐前胡素對人乳腺癌細胞株MCF-7和MDA-MB-231的增殖具有不同程度的抑制作用。體外抗腫瘤實驗中發現異歐前胡素對人肺癌細胞株A549、人卵巢癌細胞、人皮膚癌細胞株、人中樞神經系統腫瘤細胞株及人結腸癌細胞株細胞均具有不同程度的抑制作用。

4. 對心血管的作用

采用大鼠離體主動脈環模型研究發現歐前胡素、異歐前胡素具有舒張血管活性的作用。

5. 肝保護作用

有實驗研究異歐前胡素對四氯化碳（CCl4）誘導的小鼠急性肝損傷的保護作用。采用60只昆明種小鼠隨機分為正常對照（生理鹽水）組、模型（生理鹽水）組、水飛薊賓(陽性對照，16mg·kg-1)組和異歐前胡素低、中、高劑量(8，16，32mg·kg-1)組，連續灌胃給藥7d，每天1次。末次給藥1h后，除正常對照組外其余各組小鼠腹腔注射0.1%CCl4花生油溶液誘發小鼠急性肝損傷。

16h后摘眼球取血并處死小鼠，測定肝臟指數，檢測血清中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）及肝組織中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）及谷胱甘肽（GSH）水平；檢測肝臟線粒體中MDA水平、ATP酶活性及線粒體膜電位。

結果顯示CCl4誘導小鼠肝臟指數及血清ALT和AST水平顯著升高，肝細胞腫脹、變性、壞死，出現明顯炎性損傷；使肝組織及肝線粒體中MDA水平顯著升高，SOD與GSH水平顯著降低；同時導致肝線粒體中ATP酶活性顯著降低，線粒體膜電位下降。而水飛薊賓及異歐前胡素均可顯著逆轉CCl4引發的這些效應。結論：異歐前胡素對CCl4誘導的小鼠急性肝損傷具有保護作用，其機制可能與清除氧化應激產物MDA，增加細胞內抗氧化酶SOD與GSH活性及改善線粒體功能有關。

藥代動力學^[1][2]

采用大鼠在體單向灌流法，研究歐前胡素和異歐前胡素在小腸不同部位、不同濃度及不同pH條件下的吸收情況，結果發現歐前胡素和異歐前胡素大鼠體內的最佳吸收部位都是結腸；1-100μg/ml范圍內，隨著濃度增大，它們的吸收速率數和有效滲透系數總體上逐漸減小，藥物的吸收百分率相應降低；在酸性條件下，吸收受到pH的影響。

應用人源結腸腺癌細胞系細胞單層模型測試花椒毒素、歐前胡素、異歐前胡素、8-甲氧基異歐前胡素和異茴芹素6個香豆素類化合物從絨毛面（BL端）到基底面（BL端）、BL端到AP端2個方向的轉運過程，結果認為6個香豆素皆屬于吸收良好的化合物，且主要通過被動擴散機制吸收轉運。

采用大鼠灌胃給藥與靜脈注射給藥后不同時間剪尾取血，測定大鼠血漿中歐前胡素和異歐前胡素的藥物濃度，發現歐前胡素和異歐前胡素灌胃給藥在大鼠體內的藥動學過程均符合一室開放模型一級動力學消除，靜脈注射給藥在大鼠體內的藥動學過程均符合二室開放模型一級動力學消除；大鼠對灌胃給藥的歐前胡素和異歐前胡素的絕對生物利用度分別為7.2％和8.65％；二者的消除規律和血漿蛋者白結合率與給藥途徑無關，其大鼠血漿蛋白結合率均很高，都在９96％以上。

采用大鼠鼻腔給藥途徑，探討了白芷主要有效成分歐前胡素和異歐前胡素的藥代動力學參數及在腦組織中的含量，研究表明歐前胡素與異歐前胡素體內藥動學過程均符臺一室模型。白芷鼻黏膜給藥達峰時間快，進入腦組織時間快，且腦組織中歐前胡素和異歐前胡素含量較高，為白芷鼻腔給藥治療偏頭痛提供了科學依據。

制備^[1]

一種從羌活中提取異歐前胡素的方法，包括以下步驟：

1)將藥材羌活洗凈、晾干，經高速粉碎機粉碎后，過10目篩，得到羌活粉末。

2)將羌活粉末投入超臨界CO2流體萃取裝置的萃取釜中，添加無水乙醇作為夾帶劑，在萃取溫度為35℃、萃取壓力為25MPa、CO2流量為20L/h的條件下萃取60min，得到萃取物。其中：夾帶劑與羌活粉末的體積質量比(L/Kg)為1∶5。

3)利用減壓升溫法，在超臨界CO2流體萃取裝置的分離釜中以分離壓為8.5MPa、分離溫度為55℃的條件對萃取物進行分離，得到萃取液；同時超臨界CO2流體變為氣體回收。

4)萃取液置于60℃水浴中，待其澄清后，于室溫下靜置2d自然結晶；然后經藥液不銹鋼過濾器(1DS2-B-F型，杭州富陽坤源過濾設備有限公司) 過濾，得到結晶物和濾液。

5)結晶物放入真空干燥箱中，在真空度0.5MPa，溫度40℃條件下經減壓干燥后，即得羌活異歐前胡素提取物。

主要參考資料

[1] 歐前胡素與異歐前胡素的藥理學研究進展

[2] 異歐前胡素對四氯化碳致小鼠急性肝損傷的保護作用

[3] CN201110374646.2一種從羌活中提取異歐前胡素的方法