482-15-5 / 氮異丙嗪的制備

背景及概述^[1]

氮異丙嗪是一種吩噻嗪類抗組胺藥物，屬H1型受體拮抗劑，氮異丙嗪較傳統的吩噻嗪類藥物具有更強的抗組胺性，主要用于治療蕁麻疹、哮喘、感冒、過敏性鼻炎、慢性肥厚性鼻炎，亦可作為外用藥治療過敏性皮炎、皮膚瘙癢等皮膚病，對皮膚灼傷和燙傷有療效。氮異丙嗪因具有光生物化學性質，可抵擋中波紫外線而作為遮光劑應用到防曬油中。氮異丙嗪因作用廣泛，治療效果好，受到市場歡迎。

制備^[1-2]

方法1：氮異丙嗪制備如下：

1）冰水浴，100mL四口燒瓶中加入10g2-二甲胺基氯丙烷鹽酸鹽和10g水，加入10mL甲苯，緩慢滴加質量濃度為10%NaOH溶液調節水層pH值至10，攪拌10min，甲苯層經無水硫酸鈉干燥，得42.2%（質量分數）2-二甲胺基氯丙烷的甲苯溶液14.8g，備用。

2）冰水浴，100mL四口燒瓶中加入4g（0.02mol）1-雜氮吩噻嗪，23mL甲苯和0.86g(0.022mol）NaNH2，攪拌1.5h，呈褐色懸浮液；加入6.3g42.2%（質量分數）2-二甲胺基氯丙烷（0.022mol）的甲苯溶液，升溫至回流，TLC跟蹤至原料反應完全。加20mL水，分去下層堿水，有機層減壓脫除甲苯及過量2-二甲胺基氯丙烷，得黃褐色粘稠液體，加入50mL無水乙腈，通入干燥HCl氣體，氮異丙嗪鹽酸鹽析出，TLC跟蹤至氮異丙嗪反應完全時停止通HCl氣體。過濾，固體加入25mL無水乙腈重結晶，過濾、干燥得氮異丙嗪鹽酸鹽，加入質量分數為10%NaOH水溶液還原得氮異丙嗪2.6g，收率45.5%。

方法2：氮異丙嗪原藥的工業化生產方法，按照下述步驟進行：氮氣保護下，100kg無水乙腈由乙腈儲罐經計量泵打入300L反應釜，經加料口加入1-雜氮吩噻嗪20kg，氫化鈉2.4kg。物料于30oC反應1h后，打開蒸汽閥門，在反應釜夾套內通入蒸汽，回流反應2h；再經加料口加入26.5kg1-對甲苯磺?；?2-N,N-二甲基丙胺，回流反應3h。待物料冷卻至30oC，經過濾系統，濾除不溶物，乙腈母液再由儲槽重新打回反應釜中。

氯化氫經汽化器、緩沖罐、流量計鼓入上述乙腈母液中，體系析出白色結晶，HPLC跟蹤至母液中氮異丙嗪消失，停止反應。上述物料經離心分離，冷凍乙醇泡洗，再次離心、干燥得氮異丙嗪鹽酸鹽24.1kg。離心母液蒸餾回收乙腈，釜內殘液處理后排放。70kg水經計量泵打入300L反應釜，從加料口投入上述氮異丙嗪鹽酸鹽，機械攪拌至完全溶解，30wt%NaOH溶液由高位槽經流量計注入反應釜中，調節體系pH值至8，繼續攪拌0.5h后停止反應。物料經離心、真空干燥得氮異丙嗪20.2kg，純度99.2%（HPLC），收率71%。

主要參考資料

[1] CN201210060812.6一種抗組胺藥氮異丙嗪的合成及分離方法

[2] CN201210451903.2氮異丙嗪原藥的工業化生產方法