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2-氨基-4，5-二甲基噻酚-3-羧酸乙酯是一種有機中間體，可由2-丁酮和氰基乙酸乙酯反應(yīng)制備得到。有文獻報道其可用于制備具有二氮雜七元環(huán)結(jié)構(gòu)二氮雜卓化合物，二氮雜卓化合物顯示出重要的藥理學(xué)活性，如抗癲癇、鎮(zhèn)靜催眠、抑制逆轉(zhuǎn)錄酶及抗 HIV等。已報道的二氮雜卓化合物主要有咪唑并二氮雜卓、苯并二氮雜卓、嘧啶并二氮雜卓、吡唑并二氮雜卓、噻吩并二氮雜卓等。
在冰浴條件下，先將2-丁酮(0.72g，10mmol)、氰基乙酸乙酯(1.35g，12mmol)和硫粉(0.32g，10mmol)加入到乙醇(25ml)中，在攪拌下緩慢滴加三乙胺(1.2ml，12mmol)至全部溶解，升溫至45℃，充分?jǐn)嚢枋蛊浞磻?yīng)完全，反應(yīng)液傾倒入冰水中，靜置后采用二氯甲烷萃取，合并有機相，干燥、濃縮，采用體積比10:1的石油醚∶乙酸乙酯柱層析梯度洗脫，即得2-氨基-4，5-二甲基噻酚-3-羧酸乙酯；產(chǎn)率：78％，白色固體，mp 116-118℃；H NMR(400MHz,CDCl)δ5.64(s,2H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),2.45(s,3H),2.31(s,3H),1.39(t,J＝71Hz,3H).C NMR(101MHz,CDCl)δ165.90(s),164.34(s),160.54(s),128.60(s),122.41(s),104.86(s),59.95(s),14.29(s),13.23(s),13.18(s)。
在 100 mL 中加入 2-丁酮 (20 g, 0.28 mol, 1.0 eq)、2-氰基乙酸乙酯 (31.4 g, 0.28 mol, 1.0 eq) 和硫 (8.9 g, 0.28 mol, 1.0 eq) 的混合物 向乙醇中加入二乙胺(21g，0.28mol，1.0eq)。 將混合物在室溫攪拌8小時。 將反應(yīng)混合物用水稀釋，過濾收集沉淀并從乙醇中重結(jié)晶。 2-氨基-4,5-二甲基噻吩-3-甲酸乙酯為黃色固體(41 g, 75%)。
可將氰基乙酸乙酯與酮發(fā)生Gewald反應(yīng)得到2-氨基噻吩-3-羧酸乙酯類化合物。
氰基乙酸乙酯 1（1.92ml，18mmol）溶于30ml無水乙醇，加入酮（18mmol），硫粉（0.576g，18mmol），嗎啡啉（1.58ml，18mmol），回流攪拌18h。減壓濃縮，乙醇重結(jié)晶得黃色化合物2。４，５－二甲基－２－氨基噻吩－３－乙酸乙酯，產(chǎn)率：６１％，ｍｐ：９１．４ ℃．ＩＲ （ＮａＣｌ）：υ＝３４２０、３３１０，１６６３ｃｍ-１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）：δ＝１．３７（ｔ，３Ｈ，-ＣＨ３），２．１７（ｓ，６Ｈ，-ＣＣＨ３），４．２８（ｍ，２Ｈ，-ＯＣＨ２-），５．８９（ｓ，２Ｈ，-ＮＨ２）。
[1] [中國發(fā)明,中國發(fā)明授權(quán)] CN201611068680.6 一種氮雜環(huán)噻吩[2,3?d]嘧啶酮?3?甲酰胺類衍生物及用途【公開】/一種氮雜環(huán)噻吩[2,3-d]嘧啶酮-3-甲酰胺類衍生物及用途【授權(quán)】
[2] 蘇杭,何西平,張麗,盧翠芬,楊桂春.4-正丁基-3,4-二氫-1H-噻吩并[2,3-e][1,4]-二氮雜卓-2,5-二酮的合成[J].湖北大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版),2011,v.33;No.114(04):501-504.
[3] PCT Int. Appl., 2012097013, 19 Jul 2012