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托法替尼(tofacitinib)是一種作用于JAK的新型小分子口服抑制藥,由美國食品藥品管理局(FDA)于2012年11月批準用于成人的中度至重度活動性類風濕性關節炎(rheumatoid arthritis,RA)的治療。研究顯示,目前除RA外,托法替尼在銀屑病、炎癥性腸病、腎移植排斥反應、多發性硬化等多種免疫性疾病的治療中也取得了滿意的治療效果。下面就托法替尼的免疫調節作用及臨床應用綜述如下。
JAK-STAT信號轉導通路是許多關鍵性細胞因子發揮作用的重要信號通路,與細胞的增殖、分化、凋亡及免疫調節等病理生理過程有著密切關系。該信號通路主要由酪氨酸激酶相關受體、JAK和 STAT組成,其中JAK 的激活在介導自身免疫性疾病中炎性因子的產生和免疫細胞的活化方面發揮著重要作用。JAK家族主要包括JAK1、JAK2、JAK3 及Tyk2四個重要成員,其中JAK1、JAK2和Tyk2廣泛分布于人體內各組織、細胞中,在機體生長、神經系統發育和造血方面發揮調節作用,而JAK3存在于骨髓和淋巴系統中,參與機體的免疫應答。研究發現多種細胞因子均可激活JAK-STAT信號轉導通路,如干擾素(IFN)家族、共同γ鏈(γC)、糖蛋白130(gp130)家族等。上述細胞因子與靶細胞上相應受體結合后,可使JAK磷酸化,從而促使STAT磷酸化,激活JAK-STAT信號通路發揮調節轉錄的功能。JAK-STAT信號轉導通路在類風濕性關節炎、銀屑病、炎癥性腸病、腎移植排斥反應及多發性硬化等多種疾病的發病過程中起到至關重要的作用,因此該通路已成為多種疾病特別是自身免疫性疾病的治療靶目標。
托法替尼化學名稱為3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基) 氨基) 哌啶-1-基)-3-氧代丙腈,2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸(1:1)。分子式C16H20N6O;分子量312.37。托法替尼以細胞內JAK-STAT信號轉導通路為靶點,通過抑制JAK磷酸化,從而阻止STAT磷酸化,使下游炎癥細胞因子合成減少,進而抑制CD+4T細胞增殖,阻斷多種炎癥細胞因子的合成和分泌,達到抗炎、調節免疫的作用。研究發現,托法替尼可阻斷與JAK3結合的共同γC鏈細胞因子(IL-2,IL-7,IL-9,IL-15 和IL-21等),同時還可阻斷gp130家族(IL-6 和 IL-11)及Ⅱ型細胞因子受體家族(IFN-α/β,IFN-γ等)。由于該藥對JAK2也有相對較弱的抑制作用,故亦可阻斷βc家族(IL-3,IL-5,GM-CSF,EPO和IFN-γ)。由此可見,托法替尼能夠通過阻斷JAK1和JAK2來影響Th1細胞的分化及致病性Th17細胞的產生。此外,由于托法替尼對IL-21有阻斷作用,推測其可能對B細胞及濾泡輔助性T細胞(Tfh細胞)的功能產生影響。MASANORI等研究發現,除了抑制細胞免疫應答,托法替尼還能通過調節體液免疫發揮作用。該藥可以通過有效抑制抗原特異性抗體反應,進而影響生發中心(germinal center,GC)形成、抑制B細胞和T細胞分化增殖及Ig類別轉換,并在一定程度降低血清總IgG水平,從而抑制體液免疫反應。
類風濕關節炎是一種以滑膜組織炎性增生關節軟骨進行性破壞為主要特征的慢性炎癥性自身免疫性疾病。研究表明,JAK-STAT信號通路在RA 患者的滑膜組織中高表達,對RA的發病起到重要作用[7]。托法替尼以細胞內JAK-STAT信號轉導通路為靶點,通過抑制JAK磷酸化,從而阻止STAT磷酸化,使下游炎癥細胞因子合成減少,阻斷IL-2、IL-6、IL-7、IL-17、IL-21、IFN-γ等多種細胞因子的合成和分泌,從而抑制CD+4T細胞增殖和其他炎癥細胞的募集,緩解了RA 患者滑膜的炎癥和關節破壞,改善了RA患者的臨床癥狀。
目前多項臨床試驗已證實了托法替尼在治療RA方面的有效性及安全性。在1項為期6個月的臨床試驗中,610例對抗風濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)治療反應不佳的RA 患者接受了托法替尼(5 mg或10 mg,口服,每天2次)或先服用安慰藥3個月再加用托法替尼治療。
托法替尼治療后健康評估問卷殘疾指數HAQ-DI評價情況明顯改善、ACR20反應率明顯升高,疾病活動度評分顯著改善。另外,在一項由國內20家醫院參與的為期12個月的國際多中心、隨機雙盲、安慰藥對照臨床試驗中,共納入了792 例DMARDs治療反應不佳的中度到重度活動性RA患者,隨機分為3組,分別給予托法替尼5,10 mg及安慰藥。實驗結果顯示,托法替尼可以明顯改善對DMARD 治療反應不佳的活動性RA 患者的病情、提高ACR20反應率,并且隨劑量的增加,ACR70反應率升高時間提前。LEE等開展的Ⅲ期臨床試驗進一步證實了托法替尼單一治療效果要優于甲氨蝶呤,有望成為治療RA新的一線藥物。
銀屑病(psoriasis)是一種多基因遺傳背景下免疫失衡介導的慢性炎癥性疾病,該病以T細胞、樹突狀細胞、巨噬細胞、自然殺傷細胞、中性粒細胞等炎癥細胞浸潤為特點。研究表明,致炎因子IL-15在銀屑病皮膚病損部位高表達,并能誘導抗凋亡角質細胞產生。作為JAK抑制藥,托法替尼能夠通過阻斷JAK-STAT信號轉導通路,進一步抑制包括IL-15在內的多種細胞因子的產生,對銀屑病病情的緩解起到重要作用[14,15]。目前托法替尼在患有嚴重慢性斑塊性銀屑病的成人患者中進行的5項Ⅲ期臨床實驗中,2項已取得成功,分別是口服治療銀屑病比較研究(OPT Compare,A3921080) 和口服治療銀屑病復治研究(OPT 。與對照組比較,托法替尼組達到銀屑病面積和嚴重性指數(psoriasis area and severity index,PASI) 下降75%及醫師全球評估指標(physician's global assessment,PGA) 響應達“清除”或“幾乎清除”的患者比例明顯增多,表明托法替尼可顯著緩解銀屑病患者病情。
炎癥性腸病(inflammatory bo-wel disease,IBD) 是一組累及腸道的慢性非特異性炎癥疾病,包括潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis,UC)和克羅恩病(Crohn’s disease,CD)。其發病機制尚未完全明了,目前認為與遺傳、環境、微生物感染及免疫等多項因素有關,其中,免疫學機制在IBD的發病中占有重要地位。多項研究結果顯示,JAK1、JAK3及JAK-STAT信號轉導通路在IBD的發生發展中起著重要作用。在一項為期8周的Ⅱ期臨床試驗中,給予中至重度UC患者托法替尼治療,治療組患者對藥物的臨床反應、臨床緩解、腸黏膜修復情況均優于對照組,C-反應蛋白(CRP)和糞便鈣衛蛋白濃度較對照組明顯降低。另外,在一項為期4周的Ⅱ期臨床試驗中,給予中至重度CD患者托法替尼治療,與對照組比較,托法替尼治療組的CRP和糞便鈣衛蛋白濃度也明顯降低。以上實驗均提示托法替尼對IBD的治療具有潛在的應用價值,但仍需進行更多、更大規模的臨床研究來進一步驗證托法替尼治療IBD的有效性。
慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD) 及終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD) 發病率逐年上升,病死率和致殘率高。目前腎移植已成為治療ESRD的有效手段。但腎移植后出現的急性排斥反應會影響移植腎的長期存活,因而腎移植術后免疫抑制藥的應用對移植腎的存活起到重要作用。研究顯示,環孢素(CsA)、他克莫司、西羅莫司及霉酚酸酯等常見的免疫抑制藥可對抗鈣調神經磷酸酶抑制藥介導的功能性腎損傷及移植腎的組織病理學異常。VINCENTI等通過一項Ⅱ期臨床試驗(NCT00483756)發現,在腎移植患者中,托法替尼是對抗鈣調神經磷酸酶抑制藥的主要藥物,與環孢素相比,托法替尼可降低急性排異反應,保護腎功能,減少間質慢性纖維化及腎小管上皮細胞萎縮的發生率,并且可降低移植后新發糖尿病的比率。
多發性硬化(multiple sclerosis,MS)是一種以中樞神經系統炎性脫髓鞘為特點的自身免疫性疾病,實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)是公認研究MS的理想動物模型。MS的發病機制目前尚不明確。研究證實,多條細胞內信號傳導通路異常參與了MS的發病過程,其中JAK-STAT信號轉導通路異常與 MS關系尤為密切。YIN等研究發現,EAE大鼠發病高峰期腦組織中JAK-STAT信號轉導通路關鍵蛋白磷酸化明顯增加; 抑制JAK-STAT信號通路蛋白磷酸化能夠明顯降低EAE大鼠的發病率、延緩疾病發展,改善神經功能障礙。同時,ZHOU等研究還發現,新型JAK抑制藥托法替尼可通過產生耐受性樹突狀細胞(tolerogenic DCs,tolDCs)來改善EAE病情的進展。BENVENISTE等提出托法替尼有望成為MS新的有效治療方式。