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4759-48-2/異維甲酸的應用

背景及概述[1][2]

異維甲酸(13-順式視黃酸)屬于維生素A(視黃醇)相關化合物家族。它抑制皮 脂腺的功能和角質化,并用于治療皮膚疾病如痤瘡。它對非常嚴重的和囊結化的 (nodulocytic)痤瘡的防治非常有效,并能預防疤痕的形成。

異維甲酸是FDA批準用于嚴重頑固性結節性痤瘡的類維生素A。從化學上講,異維甲酸是13-順視黃酸,是維生素A的衍生物。異維甲酸最初在1982年研制出來并批準用于痤 瘡的治療。

目前仍有大量進行之中的研究是關于異維甲酸在治療骨骼肌和結締組織炎癥、肺氣腫、潰瘍性疾病、和多種癌癥(即,治療HIV陽性女性的宮頸腫瘤),以及在吸煙者中預防 肺癌、和預防皮膚癌的用途。近來已經完成或正在進行中的研究也有關于異維甲酸(通常聯 合其他藥物)在治療成神經細胞瘤、復發的前列腺癌、白血病、惡性膠質瘤、頭頸癌以及多發 性骨髓瘤中的作用。

異維甲酸也已證實可用于治療某些皮膚病證,例如革蘭氏陰性毛囊炎、 頑固性酒糟鼻、面部膿皮病、泛發性扁平苔蘚、牛皮蘚、皮膚型紅斑狼瘡、爆發性痤瘡、和鱗 狀細胞癌。其也可以用于治療皮膚光老化。此外,異維甲酸已經用于治療魚鱗病患者;然而,該用途限制于經由口服給藥的全身性遞送,對患者存在急性和慢性副作用,包括出生缺陷、早產、升高的膽固醇和甘油三酯量、皮膚干燥或粘性、以及假性腦瘤。

異維甲酸的應用

制備[1]

在氮氣氣氛中,將正丁基鋰在己烷中的溶液(321ml,15%)加到二異丙基胺 (48.6g,0.48摩爾)在-30℃的四氫呋喃(1000ml)中的溶液中,攪拌所得混合物1小 時。然后將該反應混合物冷卻至-72℃,加入3,3-二甲基丙烯酸甲酯(55g,0.48摩 爾)。繼續在-65℃到-75℃攪拌30分鐘。將β-芷香亞基乙醛(100g,0.458摩爾,9- 反式異構體含量:80%)溶液加到所得混合物中,-65℃到-75℃攪拌該反應混合物 1小時。然后將該反應混合物溫熱至40℃,并在此溫度攪拌3小時。真空去除溶劑,用水(700ml)和甲醇(300ml)稀釋反應混合物。

然后加入活性炭(4g),回流該混 合物30分鐘。在hyflo上過濾該多相混合物,用甲醇(300ml)和水(150ml)洗滌該hyflo 床。然后用己烷萃取該甲醇性水溶液層(2×500ml),用10%硫酸酸化,使pH為2.8 ±0.5。然后用二氯甲烷萃取出所需的產物(2×500ml)。用水洗滌合并的二氯甲烷 層(2×300ml),真空濃縮,得到所需的異維甲酸。從甲醇(200ml)中結晶,得到HPLC 純度在99%以上的異維甲酸(44g);HPLC測定表明維甲酸的含量少于0.1%。

制劑[2]

異維甲酸最初批準的時候為膠囊,目前在美國僅能購買到這種形式。異維甲酸的 凝膠劑或霜劑在口服制劑后研制出,目前在美國之外的一些國家可購買到。此外,稱為 “Isotrexin”且包含異維甲酸和紅霉素的制劑,已經在美國之外銷售。然而,很多局部制劑 包含高濃度作為溶劑和滲透促進劑的乙醇。大量的乙醇,在幫助藥物滲透的同時,可能造成嚴重的皮膚刺激和干燥,從而使得很多現有的異維甲酸制劑不適用于皮膚癥狀例如魚鱗病的治療。

CN201680063866.4制備了軟明膠膠囊。

異維甲酸的應用

*蠟混合物由比例為1∶1.2∶4.2的氫化豆油、白蠟和氫化植物油組成。

將異維甲酸與豆油混合,形成25%的分散體或加藥糊劑。研磨該加藥糊劑并 確定研磨后糊劑中藥物的粒徑。然后在磨好的加藥糊劑中加入剩余量的載體物質 (豆油)、蠟混合物和其它成分,攪拌混合。

主要參考資料

[1][中國發明,中國發明授權] CN00811998.8 異維甲酸的制備方法

[2][中國發明] CN201680063866.4 異維甲酸制劑及其用途和方法