475207-59-1 / 甲苯磺酸索拉非尼的藥理作用是什么

背景及概述^[1-2]

對甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)，化學名為4-{4-［({［4-氯-3-(三氟甲基)苯基］氨基}羰基)氨基］苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺對甲苯磺酸鹽，商品名Nexavar，由德國拜耳制藥公司最先進行研制。對甲苯磺酸索拉非尼是一種多激酶抑制劑，可以用來治療癌癥等疾病。2005年12月經美國FDA批準作為治療晚期腎癌的一線藥物首次上市，2009年8月經國家食品藥品監督管理局批準正式在中國上市。甲苯磺酸索拉非尼，化學名稱為4-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺-4-甲苯磺酸鹽，是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，甲苯磺酸索拉非尼能同時抑制多種存在于細胞內和細胞表面的激酶，包括RAF激酶、血管內皮生長因子受體-2(VEGFR-2)、血管內皮生長因子受體-3(VEGFR-3)、血小板衍生生長因子受體-β(PDGFR-β)、KIT和FLT-3。由此可見，甲苯磺酸索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應，一方面，它可以通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面，它又可通過抑制VEGFR和PDGFR而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長。甲苯磺酸索拉非尼是迄今為止最有效的、通過全身給藥治療進展性肝癌的藥物，并將有可能成為治療該病的新的標準藥物。

適用情況^[3]

索拉非尼單藥或聯合多西他賽及順鉑，用于晚期胃癌的三線、四線的治療。

處方^[3]

推薦劑量為400mg，口服，2次/日不可與食物同服(宜在進食1小時前或進食2小時后服藥)。除非索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒性反應，否則該藥可以一直長期使用。若患者出現藥物不良反應，索拉非尼給藥劑量可降低到400mg，每天1次或隔天1次。

藥理作用^[3]

索拉非尼最初是在對c-RAF激酶的抑制劑先導物進行結構-活性評價的生化分析中被發現的。索拉非尼對c-RAF、野生型和突變型b-RAF有強效的抑制作用，能抑制c-RAF和b-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性。索拉非尼還能抑制人VEGFR-2、小鼠VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、FLT3和c-KIT的酪氨酸激酶活性。索拉非尼的雙重抗腫瘤作用是通過抑制上述激酶的活性而實現的。索拉非尼每日一次口服對人腫瘤的動物移植模型顯示了廣泛的抗腫瘤活性，包括結腸癌、非小細胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢癌和小鼠腎細胞癌模型、RENCA模型。給藥5天后用特異性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗體進行免疫組化檢測或Westonblot，受試腫瘤模型內的RAFM/EK/ERK通路即受到了抑制，此外，通過測定細胞CD31的表達情況，證明索拉非尼顯著抑制了腫瘤新生血管的生成。對RENCA小鼠腎細胞癌移植模型，索拉非尼的劑量為7.5～90mg/(kgd)，顯示了很強的抗腫瘤活性，腫瘤的生長抑制率30%～80%。在DLD-1結腸癌移植模型的多療程給藥過程中，索拉非尼中止治療后腫瘤恢復生長，但繼續給藥腫瘤生長仍然能得到抑制。在臨床前動物試驗中，索拉非尼與紫杉醇、伊立替康、吉西他濱和順鉑等化療藥物聯合應用時抗腫瘤作用明顯增強，但毒副作用不增加。與阿霉素聯合應用時由于兩者的血暴露濃度增加而需降低劑量。

藥代動力學^[3]

Ⅰ期臨床試驗中考察了索拉非尼單劑和每日兩次口服連續給藥的藥代動力學。索拉非尼口服的平均相對生物利用度為38%～49%，平均終末消除半衰期為24～48小時，高脂飲食可使索拉非尼的吸收降低29%。單劑400mg給藥后的平均最大濃度為1.67～2.13mg/L，中位達峰時間為4～8小時；400mg每日兩次給藥7天后達血藥穩態濃度，穩態血藥峰濃度為7.7mg/L。索拉非尼與血漿蛋白結合率達99.5%。索拉非尼主要在肝臟經氧化和葡萄糖苷酸化代謝，分CYP-3A4UGT1A9催化。索拉非尼的代謝產物有多個，包括5個氧化產物和2個糖苷化物。在達穩態濃度后，血循環中索拉非尼主要以原形存在，占70%～85%，代謝產物M2占16.7%，M4占1%，M7占0.5%。索拉非尼在不同病人間的藥代動力學有顯著差異，不能用年齡、性別、體重來解釋。

但盡管如此，在給定的劑量條件下，索拉非尼的副作用與其血漿濃度暴露程度無明顯相關性。ChildPughA和B級肝功能異常以及輕和中度腎功能損害對索拉非尼的藥代動力學無明顯影響。索拉非尼主要經糞便排泄占77%，尿液排泄占19%，其中糞便排出物中原藥占給藥劑量的50.7%。臨床研究表明，索拉非尼與健擇和奧沙利鉑聯合應用時不增加各自的暴露，但與阿霉素聯合時，可使后者的AUC和峰濃度分別增加21%和34%，與CPT-11聯合時，使后者的活性代謝產物SN38的暴露增加67%～120%。當劑量超過400mg每日兩次時，AUC的增加與劑量增加不成比例。在給定劑量條件下，盡管不同病人之間的系統暴露量有很大差異，但穩態AUC水平和安全性之間無任何關聯性。

最大耐受劑量和劑量限制性毒性^[3]

4個Ⅰ期臨床試驗中，考察了索拉非尼100～800mg每日兩次的耐受性。結果發現，索拉非尼劑量為400mg或低于400mg每日兩次時，耐受性良好。當劑量達到600mg和800mg每日兩次時，皮膚和胃腸道毒性明顯增加。800mg每日兩次的劑量限制性毒性為Ⅲ度腹瀉和疲乏，600mg每日兩次時的劑量限制性毒性為Ⅲ度皮疹。大多數接受600～800mg每日兩次的病人最終由于不良反應而減量至400mg。因此，索拉非尼口服的最大耐受劑量為400mg，每日兩次。

不良反應及對策^[3]

(1)手足皮膚反應手掌或足底部發紅、疼痛、腫脹，可予以潤膚霜外用。必要時減少用量，直至停藥。

(2)高血壓在治療2～3周后出現，可予以降壓藥進行治療。

(3)出血索拉非尼可致血小板減少，從而增加出血的風險，服藥期間要密切觀察。

制備^4]

以吡啶-2-甲酸甲酯為起始原料，經氯代、甲胺化反應得到4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，隨后在氫氧化鉀作用下于DMF溶劑中與對氨基苯酚鉀鹽反應生成4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺，最后與4-氯-3-(三氟甲基)苯胺在羰基二咪唑的作用下反應得到索拉非尼，再經成鹽得到對甲苯磺酸索拉非尼。

1）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯鹽酸鹽(3)的合成

在5L三口瓶中依次加入777g(5.66mol)化合物2以及1.68L二氯亞砜，回流反應12h。減壓除去二氯亞砜，殘余物用10L水與5L二氯甲烷的混合溶劑進行萃取，分液，棄除有機相，得到含有3的水溶液，直接用于下一步反應。

2）4-氯-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(4)的合成

在20L三口瓶中，加入3的水溶液(來自上一步反應)，室溫攪拌下加入1.5L飽和甲胺水溶液，繼續于室溫反應1h。向反應體系中加入5L乙酸乙酯萃取，分離出有機層，有機層用3L飽和食鹽水洗滌，分出有機相，有機相經無水硫酸鈉干燥，減壓除去有機溶劑，得油狀物。將其在－10℃下劇烈攪拌，析出固體，快速過濾，充分烘干后得黃色固體(4)844g，收率87%。

3）4-(4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(5)的合成

在20L三口瓶中，依次加入402g(3.69mol)對氨基苯酚、413g(3.69mol)叔丁醇鉀以及4LDMF，室溫攪拌2h(對氨基苯酚鉀鹽制備完畢)。隨后加入630g(3.69mol)化合物4以及206g(3.69mol)氫氧化鉀，升溫至80℃反應5h。冷卻至室溫，加入4L水以及10L乙酸乙酯進行萃取，分液得有機相。水相再用5L乙酸乙酯萃取，分液后合并有機相。有機相用無水硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑得棕色黏稠(5)880g，收率99%直接用于下一步反應。

4）索拉非尼游離堿(6)的合成

在5L三口瓶中，依次加入125g(0.64mol)4-氯-3-(三氟甲基)苯胺以及1L二氯甲烷，室溫攪拌下加入110g(0.68mol)羰基二咪唑，室溫攪拌12h。向反應體系中慢慢滴加溶解155g(0.64mol)化合物5的二氯甲烷溶液1.5L，室溫下反應24h。過濾，充分烘干后得到白色固體(6)268g，收率90%。

5）對甲苯磺酸索拉非尼(1)的合成

在5L三口瓶中，依次加入150g(0.32mol)化合物6以及1.5L無水乙醇，室溫攪拌下加入68g(0.36mol)對甲苯磺酸一水合物，加熱回流1h。冷卻，析出固體，過濾，充分烘干后得到白色固體(1)189g，收率92%。純度99.8%。

主要參考資料

[1] CN201510281742.0一種甲苯磺酸索拉非尼固體分散體及其制備方法

[2] 多靶點抗腫瘤新藥索拉非尼的研究進展

[3] 腫瘤化療處方手冊

[4] 對甲苯磺酸索拉非尼的合成