手機(jī)掃碼訪問本站
微信咨詢
達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)(dapagliflozin)，化學(xué)名稱為2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷，是由百時(shí)美-施貴寶公司和阿斯利康公司聯(lián)合開發(fā)的鈉依賴性葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體Ⅱ型(sodium-dependentglucosecotransporter2，SGLT2)抑制劑，該藥先后于2012年11月、2014年1月在歐盟和美國(guó)上市，商品名為Farxiga。
達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)的作用機(jī)制是通過抑制表達(dá)于腎臟的SGLT2減少腎小管對(duì)葡糖糖的重吸收，使過多的萄糖通過尿液排出體外，從而降低血漿葡萄糖水平。與傳統(tǒng)的降糖藥相比，以達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)為代表的SGLT2抑制劑不會(huì)引起低血糖及體重增加等不良反應(yīng)，甚至可以預(yù)防胰島β細(xì)胞功能的下降，使糖尿病更易于控制。此外，達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)不會(huì)引起嚴(yán)重的胃腸道反應(yīng)，且不需注射給藥，提高了患者用藥的順應(yīng)性，具有廣闊的應(yīng)用前景。
一項(xiàng)在健康志愿者與糖尿病受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的單劑量和多劑量臨床研究發(fā)現(xiàn)該藥促進(jìn)尿糖排泄的作用呈現(xiàn)劑量依賴性。在健康志愿者中單次口服達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)2.5，10，20，50mg和安慰劑，給藥后24h內(nèi)尿糖排泄量分別為7.45，24.4，28.5，32.2和0.03g。在糖尿病受試者中單次口服達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)2.5，10，20mg和安慰劑，給藥后24h內(nèi)尿糖排泄量分別為37.9，68.4，76.7和9.4g，多劑量研究表明口服達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)2.5，10，20mg和安慰劑，d14的24h尿糖排泄量依次為41.6，71.4，73.0和6.8g。
以D-吡喃葡萄糖酸內(nèi)酯(2)為原料，與三甲基氯硅烷反應(yīng)制得中間體2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯(3)。以5-溴-2-氯苯甲酸(4)為原料制成酰氯5，5與苯乙醚發(fā)生傅克反應(yīng)生成5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲酮(6)，中間體6經(jīng)三乙基硅烷-三氟化硼乙醚體系或者硼氫化鈉-三氯化鋁體系還原得到5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷(7)。中間體7在n-BuLi的作用下形成有機(jī)鋰試劑，其與中間體3的羰基結(jié)合后在甲磺酸-甲醇的作用下醚化得到2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷(8)，中間體8經(jīng)三乙基硅烷-三氟化硼乙醚體系還原脫掉縮醛結(jié)構(gòu)的甲氧基，再經(jīng)酯化、重結(jié)晶去除端基差向異構(gòu)體(基于乙酰β-糖苷在乙醇中的溶解度不好，而乙酰α-糖苷溶于乙醇)，最后經(jīng)水解脫保護(hù)得到達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)。在中間體8的合成中，采用甲苯-四氫呋喃(體積比為3.5∶1)作為反應(yīng)溶劑，使目標(biāo)物1的總收率提高至23.7%；在中間體9的合成中，在反應(yīng)體系中加入適量水，在后處理純化中用正己烷除去極性小的雜質(zhì)，可避免多次用乙醇重結(jié)晶(以除去端基差向異構(gòu)體)的操作，使達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)的總收率提高至26.4%。
[1] 新型降糖藥達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)的臨床研究進(jìn)展
[2] 治療2型糖尿病新藥達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)
[3] 達(dá)格列凈(達(dá)格列嗪)的合成工藝改進(jìn)