452-78-8 / 3-氟-4-甲基苯酚的制備和應(yīng)用

背景及概述^[1]

3-氟-4-甲基苯酚是一種醫(yī)藥中間體，可由5-甲氧基-2-甲基苯胺通過(guò)重氮化反應(yīng)制備得到3-氟-4-甲基苯甲醚，然后脫去甲基得到3-氟-4-甲基苯酚。

制備^[1]

將5-甲氧基-2-甲基苯胺(5.0g，36mmol)、鹽酸(7.6mL的 12M溶液，91mmol)和水(11mL)的混合物在60℃加熱15分直至完 全溶解。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，逐滴加入NaNO2(2.5g，36mmol) 水溶液(內(nèi)溫≤7℃)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分，小心地加入 HBF4的0℃溶液(5.3mL的48％溶液，40mmol)。在0℃攪拌反應(yīng)混 合物20分，濾出形成的棕色固體，用冰水(3×10mL)和水(2×10mL) 洗。將固體在高真空下干燥20小時(shí)，然后加熱(空氣加熱槍)，直至 停止放出BF3(白色煙霧)。將得到的棕色油狀物分配在乙酸乙酯和水 之中。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，用Kugelrohr球管蒸餾器 蒸餾，得到3-氟-4-甲基苯甲醚(1.6g，31％)，為無(wú)色油狀物。

向3-氟-4-甲基苯甲醚(1.62g，11.6mmol)在CH2Cl2(10mL) 中的-70℃溶液逐滴加入BBr3(10mL，12mmol)。將反應(yīng)混合物在- 70℃攪拌10分鐘，然后溫?zé)嶂?℃并在0℃下攪拌2小時(shí)。再將其溫 熱至室溫，減壓濃縮，殘余物分配在水和EtOAc之中。有機(jī)相用水洗， 用Na2SO4干燥，減壓濃縮，得到3-氟-4-甲基苯酚(1.1g，75％)， 為油狀物。

應(yīng)用^[2]

3-氟-4-甲基苯酚可用于制備具有下述結(jié)構(gòu)的新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物。

此類新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物可作為EGFR T790M/C797S突變激酶抑制劑，用于腫瘤的治療和/或預(yù)防。常用的第一代和第二代EGFR靶向藥物有吉非替尼(易瑞沙)、厄洛替尼(特羅凱)、埃克替尼(凱美鈉)、阿法替尼(吉泰瑞)。但是，大部分患者使用這類靶向藥約一年后，會(huì)發(fā)生耐藥。耐藥原因可能是EGFR基因的T790M突變(約占60％)，或c-MET擴(kuò)增、HER2突變、下游KRAS或BRAF的激活等，還有部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)樾〖?xì)胞肺癌。如何解決EGFR耐藥的問(wèn)題？答案是必須對(duì)癥下藥。如針對(duì)T790M突變，阿斯利康推出第三代EGFR TKI靶向藥物泰瑞莎(奧希替尼，或AZD9291)。隨著泰瑞莎在國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市、三代EGFR-TKI靶向藥物進(jìn)入常規(guī)的肺癌臨床治療，更多EGFR突變的患者有了得到治療的希望、但用藥后一批肺癌患者產(chǎn)生了三代TKI耐藥；基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)，耐藥主要發(fā)生在EGFR的C797S突變。因此，現(xiàn)有的EGFR激酶抑制劑藥物仍有待改進(jìn)，急需開(kāi)發(fā)新型的、安全有效的新一代EGFR激酶抑制劑。

參考文獻(xiàn)

[1] [中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN00813140.6 作抗糖尿病和抗肥胖劑用的∴唑和噻唑衍生物【公開(kāi)】/作抗糖尿病和抗肥胖劑用的噁唑和噻唑衍生物【授權(quán)】

[2] [中國(guó)發(fā)明] CN201911199979.9 新型(1,2,4)三唑并(1,5-a)吡啶基磷氧化物及其用途