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3-氟-4-甲基苯胺是一種醫藥中間體,可由4-氯-2-氟甲苯為原料通過Buchwald–Hartwig芳胺化反應制備得到。3-氟-4-甲基苯胺可用于制備伊喜替康。
化合物A是伊喜替康中間體,化合物A的制備路線如上所示,制備方法包括如下步驟:
a、將醋酸酐(300mL)和硫酸(1.5mL)加入到三口瓶中,攪拌下降溫至10℃,將化合物3-氟-4-甲基苯胺(95g)分批加入反應瓶中,加完后在10℃下攪拌30分鐘。將反應液倒入冰水中,析出固體,將固體過濾,用水洗滌三次,將固體取出,烘干,得到粗品化合物2(117.8g,92.8%)。
b、將化合物2(115.5g)和醋酸鈉(68g)加入乙酸(250mL)中,加熱到60℃,向反應液中滴加液溴(132.5g)的乙酸(100mL)混合液,將反應溫度升高至80℃,攪拌2小時。反應結束后將反應液倒入冰水中,有黃色固體產生,過濾固體,用水清洗三次,得到白色固體化合物3(167g,98%)。
c、將化合物3(160g)溶于四氫呋喃(1.5L)中,冷卻到-78℃,將正丁基鋰的四氫呋喃溶液(2.5M,0.624L)緩緩滴入該反應液中,攪拌1.5小時,將環丁酮(55g)緩緩滴入該反應液中,將反應液在-78℃攪拌半小時后恢復反應溫度至室溫,繼續攪拌半小時,在反應液中加入氯化銨水溶液淬滅反應,用乙酸乙酯(500mL)萃取三次,合并有機相,飽和食鹽水洗一次,無水硫酸鈉干燥,過濾,旋干。用兩個體積的乙醇重結晶,得到純品化合物A(110.8g,72%)。
[1] From PCT Int. Appl., 2012068335, 24 May 2012
[2] [中國發明] CN202010876635.3 用于合成喜樹堿衍生物的中間體及其制備方法和用途