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硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是目前使用的最古老的免疫抑制劑之一。在50年代末60年代初，GertrudeB. Elion和George Hitchings因共同發(fā)現(xiàn)6-MP和AZA（于1988年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)）。AZA為6-巰基嘌呤（6-MP）的長效前體藥物。RoyYorke Calne首先將AZA應(yīng)用于臨床（器官移植）。
1962年，R.H.D.Bean首次報(bào)道了6-MP在炎癥性腸病患者中的治療效果，隨后發(fā)現(xiàn)6-MP可以緩解兒童急性白血病，AZA可以延長腎移植患者的存活時(shí)間，且AZA的藥效較6-MP更好。在過去的50年中，AZA已被用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤、風(fēng)濕病、實(shí)體器官移植和炎癥性腸病。
?作用機(jī)制：AZA為6-MP的咪唑衍生物，在體內(nèi)分解為6-MP而起作用，能抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)及嘌呤的合成，進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞（主要為T細(xì)胞）的增殖；此外還具有抑制敏感生物體有絲分裂和干擾細(xì)胞的代謝的作用。
圖1巰基嘌呤（6-MP）和巰鳥嘌呤的作用機(jī)制
巰基嘌呤（6-MP）和巰鳥嘌呤分別是次黃嘌呤、鳥嘌呤類似物，作為前體藥物在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為有活性的核苷代謝物，進(jìn)一步干擾DNA和RNA合成。
?藥物代謝：AZA口服后從腸道迅速、完全吸收，不跨越血腦屏障。半衰期短，約3小時(shí)，隨后迅速為6-MP和其他咪唑衍生物。硫唑嘌呤副作用存在個(gè)體差異，可能與硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）基因突變有關(guān)。低TPMT活性與骨髓抑制有關(guān)。
AZA作為免疫抑制劑，目前僅被FDA批準(zhǔn)用于腎移植術(shù)語排異反應(yīng)的預(yù)防和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，在英國被批準(zhǔn)用于皮肌炎、多肌炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，歐洲部分國家被批準(zhǔn)用于多發(fā)性硬化癥。目前在神經(jīng)科疾病中應(yīng)用較多的主要包括如下疾病：
1. 重癥肌無力（MG）
根據(jù)2015年《中國重癥肌無力診斷和治療指南》，AZA被作為MG的一線用藥，眼肌型和全身型均可使用。建議從小劑量開始，逐漸加量，多于使用后3~6個(gè)月起效，1~2年后可達(dá)全效，改善率約為70%~90%。初始階段通常與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。使用方法：兒童每日1~2 mg/kg，成人每日2~3 mg/kg，分2—3次口服。如無嚴(yán)重和 （或）不可耐受的不良反應(yīng)，可長期服用。
2. 多發(fā)性硬化（MS）
關(guān)于AZA與MS的早期研究多為小型，且結(jié)果不一致。早在1988年，英國和荷蘭開展了AZA與MS的相關(guān)研究發(fā)表在lancet上，發(fā)現(xiàn)AZA對(duì)MS患者無明顯收益。一項(xiàng)對(duì)1994年前5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的meta分析顯示，與安慰劑相比，698名MS患者（55%為復(fù)發(fā)緩解型、45%為繼發(fā)進(jìn)展型）經(jīng)AZA治療后復(fù)發(fā)率降低。而目前關(guān)于兩者研究較少。一項(xiàng)小型非盲研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)緩解型MS患者3 mg/（kg·d）的AZA。耐受良好，且復(fù)發(fā)率降低，但仍缺乏大樣本數(shù)據(jù)。目前我國MS指南中尚未將AZA列入治療藥物中。
3. 多發(fā)性肌炎（PM）/皮肌炎（DM）
PM和DM均屬于特發(fā)性炎性肌病，可能與T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)有關(guān)。2010年《多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南》和2015年發(fā)布的《中國多發(fā)性肌炎診治共識(shí)》建議，當(dāng)首選藥物糖皮質(zhì)激素治療無效時(shí)，AZA被作為替代或添加藥物，起效時(shí)間一般需3個(gè)月，初始劑量是50 mg/d，1周后可加至2 mg/kg·d維持。
4. 血管炎性神經(jīng)病
血管炎可累及任何器官和組織，當(dāng)其單獨(dú)累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)稱為非系統(tǒng)性血管炎性神經(jīng)病或孤立性周圍神經(jīng)系統(tǒng)血管炎，常與免疫功能異常有關(guān)，病因包括原發(fā)性（結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、抗中性粒細(xì)胞相關(guān)性等）、繼發(fā)性（系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征等風(fēng)濕免疫性疾病，其他惡性腫瘤、藥物等），常表現(xiàn)為多發(fā)性單神經(jīng)病變。
在治療上，當(dāng)合并明確的原發(fā)疾病時(shí)，需對(duì)原發(fā)病進(jìn)行積極治療，急性期建議使用環(huán)磷酰胺和激素沖擊治療，利妥昔單抗可用于替代環(huán)磷酰胺；維持期治療中，AZA被作為常用藥物，尤其對(duì)Wegener肉芽腫患者有效。常推薦初始劑量為50 mg/d，耐受后劑量逐漸增加至1.5-3.0 mg/kg·d，不超過200 mg/d。
AZA的主要不良反應(yīng)主要取決于其使用劑量和持續(xù)時(shí)間、患者潛在疾病和伴隨治療，主要不良反應(yīng)包括血液系統(tǒng)（白細(xì)胞減少、淋巴瘤等）和胃腸道疾病（惡心嘔吐、腹瀉）。其中，AZA致惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)受到了FDA的黑框警告——“嘌呤類抗代謝物硫唑嘌呤的慢性免疫抑制作用增加了人類惡性腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)，包括移植后淋巴瘤和伴炎癥性腸病的肝源性T細(xì)胞淋巴瘤”。此外，AZA具有潛在致畸性、可代謝至母乳中，被禁用于孕婦和哺乳期婦女。
AZA神經(jīng)系統(tǒng)的副作用主要表現(xiàn)如下：
1. 嚴(yán)重感染
AZA長期使用可造成細(xì)菌、病毒、真菌和機(jī)會(huì)性感染等風(fēng)險(xiǎn)增加，嚴(yán)重時(shí)可致命。既往發(fā)現(xiàn)關(guān)于JC病毒感染引起的進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病的報(bào)道——一名53歲男性在使用AZA和類固醇治療肺部結(jié)節(jié)病期間由于PML導(dǎo)致的精神狀態(tài)迅速惡化，停止用藥后癥狀逐漸恢復(fù)。
2. 神經(jīng)肌肉反應(yīng)
AZA可增強(qiáng)去極化神經(jīng)肌肉阻滯劑的作用，并降低非去極化劑的作用，具有可變性。既往報(bào)道，AZA可引起肌痛、關(guān)節(jié)痛。
3. 不適感
關(guān)于AZA引起治療后可引起多種不適感，包括頭暈、乏力、情緒不佳等感，發(fā)生率高達(dá)60%，可能與其作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。
1. 定期監(jiān)測
為避免AZA可逆性副作用的出現(xiàn)，建議定期檢測血常規(guī)（第一個(gè)月每周一次，第2個(gè)月和第3個(gè)月每月兩次，之后每月一次）、總膽紅素、肝功能檢查（每3個(gè)月一次）、肌酐清除率、監(jiān)測感染和惡性腫瘤跡象/癥狀（如脾腫大、肝腫大、腹痛、持續(xù)發(fā)熱、盜汗、體重減輕）。此外，在腎移植術(shù)后長期使用AZA與皮膚癌有關(guān)，建議該類患者應(yīng)避免長時(shí)間暴露在陽光下，并定期進(jìn)行皮膚癌監(jiān)測。
2. 基因檢查
?硫嘌呤s -甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）基因分型或表型：條件允許時(shí)建議檢測TPMT（酶或基因型），排除TPMT缺乏癥，尤其是白細(xì)胞異常減少、對(duì)劑量減少無反應(yīng)的患者。美國胃腸病學(xué)協(xié)會(huì)（AGA）建議常規(guī)TPMT檢測來指導(dǎo)成人用藥劑量，反應(yīng)性AZA代謝產(chǎn)物監(jiān)測可指導(dǎo)炎性腸病及高危患者的治療 （6-MP范圍為230-450 pmol/8*108 RBCs）。
?堿基水解酶15基因分型：當(dāng)患者出現(xiàn)反復(fù)骨髓抑制癥狀或嚴(yán)重骨髓毒性，考慮堿基水解酶15的基因分型（核苷酸二磷酸酶）缺乏癥。
AZA是一種經(jīng)典的免疫抑制劑，在臨床上應(yīng)用較為廣泛，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病如多發(fā)性硬化中更是經(jīng)典的治療藥物，但因其存在骨髓抑制及及致癌風(fēng)險(xiǎn)，在治療選擇上仍需謹(jǐn)慎。作為臨床醫(yī)師，在謹(jǐn)記適應(yīng)證和禁忌證的同時(shí)，需妥善告知患者副反應(yīng)及不良事件，指導(dǎo)患者共同管理，及早發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)、減輕后果。
[1] Maltzman J S，Koretzky G A. Azathioprine：old drug， new actions[J]. The Journal of clinical investigation， 2003， 111（8）：1122-1124.
[2]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組， 中國免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì). 中國重癥肌無力診斷和治療指南2015[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2015， 48（11）.
[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì). 多發(fā)性肌炎和皮肌炎診斷及治療指南[J]. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志， 2010，14（12）：828-831.
[4]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì). 中國多發(fā)性肌炎診治共識(shí)[J]. 中華神經(jīng)科雜志， 2015，48（11）：946-949.
[5] Franzen D ， Mathys C ， Vesper J ， et al. [Progressive multifocalleukoencephalopathy following azathioprine and steroid treatment of pulmonarysarcoid disease].[J]. Deutsche Medizinische Wochenschrift， 2015， 140（17）：1291-3.
[6] Hessels A C ， Sanders J S F ， van de Ven， Annick A.J.M， et al. AzathioprineHypersensitivity Syndrome in a Cohort of Antineutrophil CytoplasmicAntibody-Associated Vasculitis Patients[J]. The Journal of Allergy and ClinicalImmunology：In Practice， 2018.
[7] Casteele N V， Herfarth H， Katz J， et al. American GastroenterologicalAssociation Institute technical review on the role of therapeutic drugmonitoring in the management of inflammatory bowel diseases[J].Gastroenterology， 2017， 153（3）：835-857. e6.
[8]Nguyen C M，Mendes M A S， Ma J D. Thiopurine methyltransferase （TPMT） genotyping to predict myelosuppressionrisk[J]. PLoS currents， 2011，3.