444731-52-6 / 帕唑帕尼說明書

帕唑帕尼是由葛蘭素史克公司研發的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細胞癌(一種在腎小管中發現癌細胞的腎癌類型)、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細胞肺癌(NSCLC)的治療。

中文名稱:帕唑帕尼

英文名稱:Pazopanib

[商品名稱]Votrient

[適應證]

帕唑帕尼是一種酪氨酸激酶抑制劑適用于為治療晚期腎細胞癌患者。

[劑量和給藥方法]

800 mg口服每天1次不和食物一起服藥(至少在進餐前1小時或后2小時)。基線中度肝損傷 – 口服200 mg每天1次。嚴重肝損傷患者不建議使用。

[劑型和規格]

200 mg片。

[作用機制]

帕唑帕尼是血管內皮生長因子受體(VEGFR)-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)-和-、纖維母細胞生長因子受體(FGFR)-1和-3、細胞因子受體(Kit)、白介素-2受體可誘導T細胞激酶(Itk)、白細胞-特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)、和穿膜糖蛋白受體酪氨酸激酶(c-Fms)的一種多-酪氨酸激酶抑制劑。在體外，帕唑帕尼抑制VEGFR-2、Kit和PDGFR-受體的配體誘導的自身磷酸化，在體內，帕唑帕尼抑制在小鼠肺中VEGF-誘導的VEGFR-2磷酸化，一種小鼠模型中血管生成，和一些人類腫瘤在小鼠中移植瘤的生長。

[藥效學及藥代動力學]

曾觀察到血壓增高并且是與血漿帕唑帕尼穩態谷濃度有關。

帕唑帕尼的QT延長潛能被評估為失控的一部分。在晚期癌癥患者的一項開放，劑量遞增研究。63例患者接受帕唑帕尼的劑量范圍從50至2,000 mg每天。在第1天系列采集ECGs和在第8，15，和22天采集單次給藥前ECGs評價帕唑帕尼對QTc間隔的影響。2/63例患者有QTcF(Fridericia法校正QT) >500 msec和3例患者有QTcF從基線增加>60 msec。[見警告和注意事項(5.2).]

吸收：帕唑帕尼口服吸收，給藥后達峰濃度中位時間2至4小時。每天給藥800 mg導致幾何均數AUC和Cmax分別為1,037 hr g/mL和58.1 g/mL(等同于132 M)。在帕唑帕尼劑量超過800 mg時AUC或Cmax無一致增加。

給予單劑量帕唑帕尼400 mg搗碎片與給予整片比較增加AUC(0-72)46%和Cmax約2倍和縮短tmax約2小時。這些結果表明搗碎片給藥后相對于完整片給藥帕唑帕尼口服吸收的生物利用度和速率增加。所以，由于增加暴露的這種潛能，VOTRIENT片不應搗碎。

當與食物給予時帕唑帕尼的全身暴露增加。帕唑帕尼與一種高脂或低脂餐給藥導致AUC和Cmax增加約2-倍。所以，帕唑帕尼應進餐前至少1小時或進餐后2小時給藥[見劑量和給藥方法。(2.1)

分布：帕唑帕尼在體內與人血漿蛋白的結合大于99%在范圍10至100 g/mL無濃度依賴性。體外研究提示帕唑帕尼是P-糖蛋白(Pgp)和乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)的一種底物。

代謝：體外研究證實帕唑帕尼被CYP3A4代謝與CYP1A2和CYP2C8貢獻次要。

消除：給予推薦劑量800 mg后帕唑帕尼平均半衰期為30.9小時。主要通過糞消除，腎消除占給藥劑量的<4%。

CAS號:444731-52-6

分子式:C21H23N7O2S

分子量:437.52

EINECS號:

相關類別:科研試劑;Intermediates & Fine Chemicals;Pharmaceuticals;HFC80010;信號轉導通路激酶抑制劑;原料藥;醫藥中間體;抗腫瘤類藥物及免疫抑制劑;抗腫瘤藥物

Mol文件:444731-52-6.mol

帕唑帕尼 性質

熔點 285-289°C (dec.)

密度 1.40

儲存條件 Refrigerator
帕唑帕尼 用途與合成方法

產品描述

帕唑帕尼是由葛蘭素史克公司研發的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的新型口服血管生成抑制劑，靶向作用于血管內皮生長因子受體(VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細胞癌(一種在腎小管中發現癌細胞的腎癌類型)、軟組織肉瘤(STS)、上皮性卵巢癌和非小細胞肺癌(NSCLC)的治療。

美國明尼蘇達州羅徹斯特市梅奧臨床研究中心臨床研究顯示帕唑帕尼(商品名Votrient)也能有效治甲狀腺癌，能使一半患者的腫瘤體積縮小，較常用藥物更能長時間穩定病情，可以維持相當長一段時間的治療效果，是目前為止治療甲狀腺癌應答率最高的藥物。

美國食品藥品監督管理局(FDA)于2009年10月19日批準帕唑帕尼(商品名Votrient)上市，是自2005年以來第六個獲批治療腎癌的藥物。2009年，大約有49,000名患者被診斷為腎細胞癌，有11,000名患者死于該病。

2010年6月15日，帕唑帕尼(商品名pazopanib)獲得歐盟有條件批準用于晚期腎細胞癌的一線治療及先前接受過細胞因子治療的患者。一旦歐盟委員會給予此藥最終上市授權，葛蘭素史克公司便可擁有帕唑帕尼十年的獨家銷售權。

治療晚期腎透明細胞癌的療效

為了探討抑制血管生成的分子靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼治療晚期腎透明細胞癌的療效。解放軍總院2006年6月至2007年5月參與的帕唑帕尼治療晚期腎透明細胞癌隨機臨床藥物試驗的門診病例14例，分為帕唑帕尼組(10例)和安慰劑組(4例)，分別接受帕唑帕尼800mg/d和安慰劑，持續治療12周后，根據服藥前后的CT檢查結果判定療效。

結果顯示，帕唑帕尼組和安慰劑組患者可測量病灶的平均縮小比值分別為27.6%、-2.8%(P〈O.05);帕唑帕尼組和安慰劑組的疾病控制率分別為100%和25%。結論證實分子靶向血管生成抑制藥酪氨酸激酶抑制劑帕唑帕尼能夠在短期內對轉移性腎透明細胞癌具有明顯的治療效果且安全性較高。

一項三期臨床研究顯示，與安慰劑相比，帕唑帕尼使腫瘤進展或死亡的風險降低54%。總的來看，本品組患者的疾病無進展生存期(PFS)存活時間平均為9.2個月，安慰劑組為4.2個月。在先前未接受過治療的患者中，本品組存活時間平均為11.1個月，安慰劑組為2.8個月;在先前接受過細胞因子治療的患者中，帕唑帕尼組存活時間平均為7.4個月，安慰劑組為4.2個月。

不良反應

腹瀉、高血壓、毛發顏色改變、惡心、食欲不振、嘔吐、疲勞、虛弱、腹痛及頭痛等。

引起嚴重的肝臟問題，因此醫護人員應在患者使用該藥物治療前和治療期間對患者進行血液檢驗，監測患者肝功能

對胎兒有危害，妊娠期應禁用此藥。

帕唑帕尼還可導致心律不齊，患者在用藥期間應定期做心電圖測量心率，并定期進行血液檢驗監測電解質水平，因為電解質失衡也會也起心律不齊.