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443-48-1 / 甲硝銼的應用

背景及概述[1][2]

甲硝銼是醫藥化工產業中廣泛采用的一種抗生素原料藥。主要采用聚合、氧化、硝化等化學方法,使有機原料經化學反應生產出所需的醫藥中間體及合成原料藥(甲硝銼、2-甲基咪銼等)。生產過程中大量使用各類有機原料,經多步反應,綜合了物理、化學等諸多工藝,甲硝銼廢水中主要污染物為有機物、氨氮和鹽類(為生產工藝中產生的硫酸鈉)等,其中鹽分含量高達10wt%以上,還含有甲硝銼等抗生素,無法直接生化處理。甲硝銼廢水處理往往需要采取特殊方法(多效蒸發工藝)除鹽分,但這樣一來處理費用太高,同時產生了大量的廢渣,并且部分甲硝銼從廢水中轉移到廢渣中。甲硝銼工業廢渣中甲硝銼含量約為2-6wt%,其余成分90wt%以上為鹽(生產工藝中產生的硫酸鈉)。

應用[1]

甲硝銼又名滅滴靈、甲硝噠銼、甲硝基羥乙銼、滅滴銼等,化學名為2?甲基?5?硝基咪銼?1?乙醇(2?methyl?5?nitroimidazole?1?ethanol),是硝基咪銼類合成抗菌藥。在臨床應用十分廣泛,具有廣譜抗厭氧菌和抗原蟲的作用,臨床主要用于預防和治療厭氧菌引起的感染,如呼吸道、消化道、腹腔及盆腔感染,皮膚軟組織、骨和骨關節等部位的感染以及脆弱擬桿菌引起的心內膜炎、腦膿腫、敗血癥及腦膜炎等,此外還廣泛應用于預防和治療口腔厭氧菌感染。甲硝銼的硝基,在無氧環境中還原成氨基而具有抗厭氧菌作用,對需氧菌或兼性需氧菌則無效。

甲硝銼是臨床上廣泛應用的抗厭氧菌感染的基本和首選藥物,還可作為惡性腫瘤放射治療的增效劑使用。因為甲硝銼水溶性較差,用于靜脈滴注時,為保證其能夠充分溶解,制劑過程中通常需要較大體積的溶劑。由于藥液量較大,使靜脈滴注時間較長,給患者造成不必要的痛苦;同時,因為配伍禁忌,甲硝銼常須單獨應用,大容量藥液也給其它需靜脈滴注的藥物應用造成限制。另外,在生產貯運過程中,大容量藥液也有諸多不便。而甲硝銼磷酸二鈉鹽作為甲硝銼的前體化合物,由于其易溶于水,制劑過程中通常只需要較小體積的溶液即可溶解,且穩定性良好,在人體內能迅速代謝為甲硝銼而起作用,使用比甲硝銼安全、方便,因此為臨床所接受。

甲硝銼的應用

制備[2]

(1)、混酸:將濃度97%的甲酸100份(每份1kg,以下同是)投入到反應釜中,加入濃硫酸30份,制得混酸備用;

(2)、合成反應:將反應原料2?甲基?5?硝基咪銼120份投入到反應罐中,加入步驟(1)制備的混酸,控制溫度在75℃,待2?甲基?5?硝基咪銼完全溶解后保溫15分鐘,加入環氧乙烷98份、濃硫酸8份,反應后生成羥化液;

(3)、一次中和:將步驟(2)制備的羥化液投入回硝罐中,控制溫度在28℃,滴加氫氧化鈉(NaOH)中和至PH值為2.0,然后降溫至15℃進行結晶,待結晶完成后,離心甩濾,收集過濾液為回硝母液備用;該結晶物為未反應完全的2?甲基?5?硝基咪銼,用水洗至中性,化驗無機鹽合格(符合國家相關規定)后,用于下次合成;

(4)、二次中和:將步驟(3)制備的回硝母液加入到回硝罐中,滴加氫氧化鈉中和至pH值為10.5,然后控制溫度在23℃進行下進行結晶,待結晶完成后,離心甩濾,收集過濾液為粗品母液;該結晶物為未反應完全的2?甲基?5?硝基咪銼,用水洗至中性,化驗無機鹽合格(符合國家相關規定)后,用于下次合成;

(5)、甲硝銼粗品制備:將步驟(4)制備的粗品母液投入回硝罐中,用硫酸中和至pH值6.0后,控制溫度在40℃以下靜止結晶(約3.5小時),待結晶完成后,甩濾,烘干,即得到甲硝銼粗品;

(6)、脫色結晶:在脫色罐中加入純化水,之后依次加入步驟(5)制備的甲硝銼粗品、活性炭,脫色30分鐘后,壓濾至結晶罐,加入碳酸氫銨,攪拌結晶,待結晶完成后,離心甩濾,烘干,即得到甲硝銼精制品;所述純化水、甲硝銼粗品、活性炭、碳酸氫銨的重量份比例為500:100:3:10。

主要參考資料

[1]孫艷. (2012). 甲硝唑栓聯合結合雌激素軟膏治療老年性陰道炎的療效分析. 中國全科醫學, 15(3), 318-320.

[2] 呂金勝, & 劉震東. (2000). Rp—hplc法測定復方氧氟沙星栓劑中氧氟沙星和甲硝唑的含量. 解放軍藥學學報, 16(3), 158-161.

[3] 唐麗. (2016). 甲硝銼聯合乙酰螺旋霉素與牙周寧治療成年人牙周炎的效果. 世界最新醫學信息文摘(a4), 175.