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煙酸占替諾是一種安全、有效、副作用小的黃嘌呤類(lèi)血管擴(kuò)張劑，化學(xué)名稱為7?[2?羥基?3-（2?羥乙基?甲氨基）]茶堿煙酸鹽。煙酸占替諾可直接作用于小動(dòng)脈平滑肌及毛細(xì)血管，使血管擴(kuò)張，改善血液流變學(xué)，減少周?chē)艿淖枇Γ龠M(jìn)葡萄糖透過(guò)血腦屏障，增強(qiáng)腦細(xì)胞的葡萄糖和氧的利用，改善大腦的糖代謝和大腦功能。還有促進(jìn)脂肪代謝，降低高血脂、高膽固醇和高纖維蛋白原的作用。
適用于治療腦血管障礙性疾病（如腦血栓形成、腦栓塞、腦外傷后遺癥、腦手術(shù)后遺癥、中風(fēng)后遺癥、頸動(dòng)脈阻塞所致的缺氧性腦軟化癥、老年腦功能 障礙等）、冠心病、狹心癥、心肌梗塞后（預(yù)防復(fù)發(fā)）、心肌炎、偏頭痛、耳病性眩暈癥、肢端動(dòng)脈痙攣癥、間歇跛行癥、糖尿病性壞疽、血栓性靜脈炎、靜脈曲張 潰瘍、肺栓塞、褥瘡、凍瘡和高血脂等。
1. 煙酸占替諾粗品制備
向氯代物反應(yīng)罐中加入環(huán)氧氯丙烷29.4kg和無(wú)水乙醇12.8kg，開(kāi)攪拌，降溫，當(dāng)罐內(nèi)溫度降至20℃以下時(shí)，滴加N?甲基乙醇胺25.5kg，使內(nèi)溫保持在18?22℃。滴加完畢在18?25℃保溫反應(yīng)2小時(shí)，待用。將無(wú)水乙醇215kg抽入中和罐中，開(kāi)攪拌加入氫氧化鈉12.1kg升溫至55℃左右，緩慢加入茶堿52.1kg。升溫，回流時(shí)緩慢勻速滴加氯代物，加畢保溫回流1.5小時(shí)后，降溫抽濾，濾液抽至反應(yīng)罐，升溫至回流，加入煙酸33.8kg，繼續(xù)回流30分鐘。反應(yīng)完畢冰鹽水降溫至10℃，5?10℃保溫2小時(shí)，甩濾。濾餅在60?70℃進(jìn)行真空干燥，真空度為0.080?0.085MPa，得煙酸占替諾粗品。
2. 煙酸占替諾粗品精制
向精制罐中抽入95%乙醇360kg，開(kāi)攪拌，加入粗品60kg，升溫，回流至全溶后，加入普通活性炭1.8kg，回流30分鐘，降溫，壓濾至結(jié)晶罐，冰鹽水降溫至5℃，0?5℃保溫6小時(shí)。甩濾，濾餅在60?70℃進(jìn)行真空干燥，真空度為0.080?0.085MPa，得煙酸占替諾成品，純度為92%，收率為83%。
一種所述的煙酸占替諾凍干粉針的制備方法，包括以下步驟：
(1)在10～20℃溫度下，依次將羥丙基-β-環(huán)糊精、甘露醇和煙酸占替諾溶解于注 射用水中，然后用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH至6.1～6.5，再加入活性炭充分?jǐn)嚢韬螅?jīng)過(guò)過(guò)濾 除炭和過(guò)濾除菌得到半成品原液；
(2)將步驟(1)得到的半成品原液分裝后放入凍干箱中，經(jīng)過(guò)如下凍干過(guò)程得到所述的煙酸占替諾凍干粉針：
(a)預(yù)凍：在-30℃～-40℃時(shí)預(yù)凍1-3小時(shí)；
(b)升華：在小于14Pa的壓力下，0℃～-10℃時(shí)進(jìn)行升華，直到冰晶消失后再保持 1-5小時(shí)；
(c)加熱干燥：升溫至20℃～25℃并在該溫度范圍保持1-5小時(shí)進(jìn)行加熱干燥，得到成品。
液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)中成藥及保健食品中煙酸占替諾：
(1)制備對(duì)照品溶液：取煙酸占替諾對(duì)照品用甲醇溶解配制成濃度為1mg/ml的煙 酸占替諾溶液，然后取1ml煙酸占替諾溶液制量瓶中，用甲醇定容至100ml，得到煙酸占替諾 對(duì)照品溶液。
(2)制備待測(cè)樣品溶液：液體制劑的配置方法：精密吸取相當(dāng)一次口服劑量，置 50ml量瓶中，加入20ml 50％甲醇水溶液，于1130W，37kHz條件下下超聲處理15min，放冷，用 50％甲醇水溶液定容至刻度，搖勻，取1ml溶液加水稀釋10倍，作為供試品溶液待用。
固體制劑的配置方法：取固體制劑供試品研細(xì)，精密稱取相當(dāng)于一次口服劑量，置 100ml錐形瓶中，精密加入50ml 50％甲醇水溶液，稱重，于1130W，37kHz條件下下超聲處理 15min，放冷，用50％甲醇水溶液補(bǔ)足重量，取1ml上清液加水稀釋10倍，作為供試品溶液待用。
軟膠囊制劑的配置方法：精密稱取相當(dāng)于一次口服劑量軟膠囊，置100ml錐形瓶 中，精密加入50ml 50％甲醇水溶液，稱重，于1130W，37kHz條件下下超聲處理15min，放冷， 用50％甲醇水溶液補(bǔ)足重量，置于4℃冰箱放置2.5h，將溶液轉(zhuǎn)移至離心管，4000r·min-1離心5min，取1ml上清液加水稀釋10倍，作為供試品溶液待用。
凈化過(guò)程如下：精密量取供試品溶液1ml以1ml·min-1流速通過(guò)活化后的C18-SPE 柱，用2ml 50％甲醇-水洗脫，合并流出液與洗脫液，并定容至5ml，用0.22μm有機(jī)濾膜過(guò)濾， 即得待測(cè)樣品溶液。
(3)取對(duì)照品溶液和待測(cè)樣品溶液上液質(zhì)聯(lián)用儀對(duì)供試品溶液中的煙酸占替諾進(jìn) 行定性定量測(cè)定，其中，
色譜條件：3.0mm×100mm，1.8μm，Eclipse XDB C18色譜柱，流速：0.30ml·min-1， 柱溫：40℃，進(jìn)樣量:1μl；ESI正模式：流動(dòng)相A為0.1％甲酸溶液，流動(dòng)相B為甲醇；梯度洗脫 程序：0～2min，92％A、10％B；2～10min，92％～8％A、8％～92％B；10～13min，10％A、92％ B；在90％A、10％B下平衡2min；ESI負(fù)模式：流動(dòng)相A為水，流動(dòng)相B為乙腈；梯度洗脫程序：0～0.5min，85％A、15％B；0.5～3min，85％～10％A、15％～90％B；3～5min，15％A、85％B；在 85％A、15％B下平衡2min；
質(zhì)譜條件：電噴霧離子源(ESI)，正負(fù)離子模式，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM)掃描方式：m/z為 313.1/130.1，碎裂電壓131V，碰撞能20V，保留時(shí)間2.1min，干燥氣溫度：360℃，霧化器壓力：40Psi，干燥氣流速：10L·min-1。
(4)線性關(guān)系考察：精密吸取5μg·ml-1煙酸占替諾對(duì)照品溶液20，50，80，120，160，200μl，置6個(gè)10ml量瓶中，加流動(dòng)相定容至刻度，搖勻，即得6個(gè)濃度水平的混合對(duì)照溶液，分別為10，25，40，60，80，100ng·ml-1，各取1μl，按上述步驟(3)的液質(zhì)聯(lián)用條件進(jìn)樣分析， 平行測(cè)定2次，以峰面積(Y)對(duì)質(zhì)量濃度(X，ng·ml-1)進(jìn)行線性回歸，得到回歸方程Y＝22.78X+171.85和相關(guān)系數(shù)r＝0.9980，表明煙酸占替諾在11.80～135.6ng·ml-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。
(5)檢測(cè)限將煙酸占替諾對(duì)照品溶液逐步稀釋后，按上述步驟(3)的液質(zhì)聯(lián)用條件 測(cè)定，按S/N＝3計(jì)算各化學(xué)成分的檢測(cè)限為2ng·ml-1。
(6)精密度試驗(yàn)：取煙酸占替諾對(duì)照品溶液，濃度為100ng/ml，采用步驟(3)的液質(zhì)聯(lián)用條件進(jìn)樣6次，結(jié)果煙酸占替諾的峰面積的RSD少于2.5％(n＝6)，說(shuō)明儀器精密度良好。
(7)穩(wěn)定性試驗(yàn)：取煙酸占替諾對(duì)照品溶液，濃度為100ng/ml，分別在0，1，8，12和 24h按照步驟(3)等液質(zhì)聯(lián)用條件進(jìn)樣，考察溶液穩(wěn)定性，結(jié)果表明，煙酸占替諾在24h內(nèi)穩(wěn)定。
(8)加樣回收率試驗(yàn):取1個(gè)煙酸占替諾空白樣品，加入煙酸占替諾對(duì)照品約50μg，按待測(cè)樣品溶液制備方法平行制備6份待測(cè)樣品溶液，按上述步驟(3)的液質(zhì)聯(lián)用條件進(jìn)樣并測(cè)定回收率。結(jié)果顯示煙酸占替諾的加樣回收率范圍為98％～102％，RSD小于5％(n＝ 6)。
(9)樣品測(cè)定：共取口服液4批、軟膠囊6批，硬膠囊3批和片劑2批，按步驟(2)制備待測(cè)樣品溶液，按上述步驟(3)液質(zhì)條件進(jìn)樣檢測(cè)，結(jié)果15批樣品中煙酸占替諾均未檢出。
[1][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201110022478.0 一種煙酸占替諾的合成方法
[2][中國(guó)發(fā)明,中國(guó)發(fā)明授權(quán)] CN201510555375.9 煙酸占替諾注射用組合物、煙酸占替諾凍干粉針及其制備方法
[3][中國(guó)發(fā)明] CN201711365095.7 液質(zhì)聯(lián)用檢測(cè)中成藥及保健食品中煙酸占替諾的方法