42864-78-8 / 鹽酸貝凡洛爾的藥理作用

背景及概述^[1][2]

鹽酸貝凡洛爾是一種新型的選擇性β受體阻滯劑，對(duì)β1受體有高度選擇性，同時(shí)具有輕度阻斷α1受體作用和輕度鈣離子通道拮抗作用，可阻斷β受體減慢心率、降低心肌收縮力和血壓。鹽酸貝凡洛爾（BevantololHydrochloride，NC-1400）化合物最先于1971年合成發(fā)現(xiàn)，原研廠(chǎng)家為美國(guó)輝瑞公司，后由美國(guó)Warner-Lambert公司研究開(kāi)發(fā)，1987年，由丹麥NycomedPharma公司和菲律賓申請(qǐng)上市，用于治療高血壓和心絞痛，1995年6月由日本ケミファ株式會(huì)社生產(chǎn)上市，1998年在韓國(guó)上市銷(xiāo)售。現(xiàn)該藥已在德國(guó)和荷蘭注冊(cè)上市。根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，貝凡洛爾主要由1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇與3，4-二甲氧基苯乙胺縮合反應(yīng)得到。文獻(xiàn)中，1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇由間甲酚與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應(yīng)而制備，但是，當(dāng)溫度較高（95℃）時(shí)，將會(huì)主要生成開(kāi)環(huán)副產(chǎn)物，而溫度較低時(shí)，雖然主要得目標(biāo)產(chǎn)物，但收率較低（≤20%）。1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇與3，4-二甲氧基苯乙胺的縮合反應(yīng)需在較高溫度（90～100℃或100～110℃）下進(jìn)行，反應(yīng)條件苛刻，然后在室溫下向體系中加入乙醚使貝凡洛爾粗品析出，但乙醚易燃易爆，不利于工業(yè)生產(chǎn)的安全。另外，文獻(xiàn)中提到的鹽酸貝凡洛爾的精制方法，主要是用乙腈、異丙醇對(duì)其粗品進(jìn)行重結(jié)晶，但是乙腈或異丙醇對(duì)本品的顏色和3，4-二甲基苯乙胺鹽酸鹽的除去無(wú)明顯效果，且較難去除無(wú)機(jī)鹽，不宜工業(yè)化生產(chǎn)。

藥理作用^[3]

貝凡洛爾體內(nèi)外都能抑制異丙腎上腺素的變時(shí)性反應(yīng)，對(duì)腎上腺素、酪胺、l，4-二甲基-4-哌嗪碘化物、頸動(dòng)脈閉塞誘發(fā)麻醉犬心動(dòng)過(guò)速有抑制作用。對(duì)豚鼠心房異丙腎上腺素反應(yīng)的拮抗作用明顯大于對(duì)支氣管異丙腎上腺素反應(yīng)。在狗，該藥比心得安更能選擇性阻斷異丙腎上腺素的變時(shí)性反應(yīng)。在人，每天服用本品200mg與每天用氨酞心安100mg產(chǎn)生相同的降低異丙腎上腺素的變時(shí)性效果。貝凡洛爾不具有內(nèi)在擬交感活性，有弱的局部麻醉作用。受體結(jié)合試驗(yàn)表明，有弱的α1腎上腺受體親和力。

臨床應(yīng)用^[3]

健康受試者，服用本品50mg或100mg每天l次，降低心動(dòng)過(guò)速及運(yùn)動(dòng)引起的高血壓。高血壓病人每天1次或分次服用本品200~600mg能顯著減少24小時(shí)心率。心紋痛病人每天服本品200mg，2周后，心率明顯減少，一直持續(xù)到第12周。健康受試者，連續(xù)7天，每天服本品200mg，血管外周阻力下降。其降壓作用，在高血壓大鼠、血壓正常狗、健康受試者、高血壓病人中得到證實(shí)。哺乳動(dòng)物心肌缺血模型表明，貝凡洛爾增加血流和改善缺血心肌收縮功能，降低狗心外膜ST段移動(dòng)程度，預(yù)防豬缺血心肌發(fā)生室顫。心絞痛病人，每天服本品300mg，12周內(nèi)，血清低密度脂蛋白(LDL)濃度下降，高密度脂蛋白(HDL)與低密度脂蛋白比值增高。高血壓和輕度糖尿病人禁食后血漿胰島素和血糖濃度在服藥后不受影響。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

本品口服吸收完全，大部分以原形到達(dá)全身各循環(huán)器官，10%以原形從尿中排泄。健康受試者禁食后，每天1次服用本品100~400mg，1~2小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)血藥濃度高峰。食物可降低其吸收速率，但對(duì)藥物吸收總量影響不明顯。吸收后分布快且廣，人體表觀(guān)分布容積為1.6L/kg，蛋白結(jié)合率95%，半減期1.5小時(shí)。連續(xù)7天，每天服用本品100或200mg，藥物動(dòng)力學(xué)常數(shù)無(wú)變化。老年人和腎損傷病人，藥代動(dòng)力學(xué)特性無(wú)變化。

不良反應(yīng)^[3]

病人短期或長(zhǎng)期服用貝凡洛爾能很好耐受。常見(jiàn)副作用有：疲勞、頭痛、頭暈、水腫、胃腸道不適等，但均很輕微，無(wú)因副作用而放棄治療者。

制備^[2]

一種鹽酸貝凡洛爾的制備方法，反應(yīng)式如下：

該方法包括以下步驟：

（1）在避光條件下，在10%氫氧化鈉水溶液和相轉(zhuǎn)移催化劑四丁基溴化銨存在條件下，溫度20～40℃，由間甲酚與環(huán)氧氯丙烷發(fā)生醚化反應(yīng)，并通過(guò)高真空蒸餾得到1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇；

（2）在65～70℃條件下，3，4-二甲氧基苯乙胺與1，2-環(huán)氧-3-間甲基苯氧基丙醇發(fā)生縮合反應(yīng)生成貝凡洛爾，反應(yīng)體系不經(jīng)分離，用異丙醇稀釋后，直接與鹽酸異丙醇溶液作用析出鹽酸貝凡洛爾固體，過(guò)濾后收集固體并用乙酸乙酯打漿洗滌3次以上，直至洗滌時(shí)的母液幾乎無(wú)色，濾餅經(jīng)干燥后得鹽酸貝凡洛爾粗品；

（3）將鹽酸貝凡洛爾粗品在純化水中重結(jié)晶兩次，并用活性炭脫色，第一次在體系全溶后于0～10℃析晶10～15小時(shí)，第二次在體系全溶后于18～26℃析晶4小時(shí)，即得鹽酸貝凡洛爾精品。

主要參考資料

[1] 貝凡洛爾治療原發(fā)性高血壓的療效和安全性評(píng)價(jià)

[2] CN201310024349.4鹽酸貝凡洛爾制備方法

[3] β受體阻滯劑Bevantolol的藥理與臨床研究