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426-13-1 / 氟米龍的制備

背景及概述[1][2]

氟米龍及其衍生物最早由普強公司(Upjohn)開發得到。最早的文獻見于美國專利US2867638,其合成方法是以6-甲基氟氫可的松為起始原料,第一步將21-羥基磺酰化;第二步用碘化鈉置換磺酰基,得到21-碘代物;第三步用還原劑硫代硫酸鈉或亞硫酸鈉還原21位,得到21位甲基;第四步將1、2位用化學法或生物法脫氫,得到目標產物氟米龍。主要合成路線如下:

氟米龍的制備

作用[1]

氟米龍抑制機械、化學或免疫性刺激因子所致的炎癥。對糖皮質激素的這種作用尚未有普遍接受的解釋,一般認為皮質類固醇是通過誘導磷脂酶A2的抑制蛋白而起作用,后者被稱為脂皮質素。氟米龍滴眼液主要用于治療對皮質類固醇敏感的瞼結膜、球結膜、角膜及其他眼前段組織的炎癥。用于外眼部及前眼部的炎癥性疾病(眼瞼炎,結膜炎、角膜炎、鞏膜炎、表層鞏膜炎、虹膜炎、虹膜睫狀體炎、葡萄膜炎、術后炎癥等)。

氟米龍屬于西藥,不建議長期使用氟米龍滴眼液,長期使用可能會引起耐藥。而耐藥性根據其發生原因可分為獲得耐藥性和天然耐藥性。自然界中的病原體,如細菌的某一株也可存在天然耐藥性。當長期應用抗生素時,占多數的敏感菌株不斷被殺滅,耐藥菌株就大量繁殖,代替敏感菌株,而使細菌對該種藥物的耐藥率不斷升高。目前認為后一種方式是產生耐藥菌的主要原因。為了保持抗生素的有效性,應重視其合理使用。

應用[3]

氟米龍是一種治療對糖皮質激素敏感的眼瞼球結膜、角膜及其它眼前段組織的炎癥的特效藥;氟米龍的抗炎作用是氫化可的松的40倍,局部外用有抗炎、血管收縮及止癢作用。氟米龍抗炎作用很好,可以用于皮膚、眼睛等部位,廣泛應用于皮炎、濕疹、炎癥性眼疾,文獻指出病人眼部使用氟米龍和地塞米松的臨床研究顯示,氟米龍對眼壓的影響比地塞米松小。氟米龍很好的抗炎作用,在醫學上,特別是眼科上有重要的應用。

制備[2]

9,11-環氧反應

在反應瓶中加入10g的6α-甲基-17α-羥基-1,4,9-三烯-孕甾-3,20-二酮,120ml的丙酮,攪拌,降溫到0℃,在30分鐘內加入NBS9g,保持在5-10℃下反應2小時,加入10%碳酸鈉水溶液中和到PH=6.5,升溫到20±2℃,于1小時內加入10%氫氧化鈉水溶液15ml,控溫20-25℃反應2小時,醋酸中和到PH=7,減壓濃縮至沒有丙酮味,稀釋到冰水中,過濾,干燥,得到9,11-環氧物11.2g。

9,11-開環反應

反用瓶中加入11.2g由9,11-環氧反應得到的9,11-環氧物,60mlDMF,攪拌,降溫到-5℃,通入氟化氫氣體,保持在-5~0℃反應1小時,稀釋于冰水中,使用氨水調節至PH=7,過濾,干燥,得到9.5g的氟米龍,在丙酮中重結晶得到8.5g氟米龍,MP:290-300℃。

精制:

將100g氟米龍粗品(97%)加入400mLN,N-二甲基甲酰胺,攪拌加熱至80-90℃,保持0.5h,全溶后,緩緩加入1L的無水甲醇,整個加入過程溫度保持在60-70℃范圍內,加畢,保持0.5h,降溫至0-5℃,保持0-5℃結晶12h,過濾得到類白色晶體氟米龍精品,干燥得到30g氟米龍精品(純度99.55%、已知單雜0.14%,總雜0.09%)。

主要參考資料

[1]朱曉宇, 崔心瀚, 周曉東, & 徐建江. (2014). 0.02%氟米龍聯合玻璃酸鈉治療中度干眼的臨床研究. 中國眼耳鼻喉科雜志, 14(2), 100-103.

[2] 周苗苗, 楊怡田, & 文繼月. (2018). 氟米龍聯合玻璃酸鈉治療白內障術后中重度干眼癥的療效. 包頭醫學院學報, v.34(05), 34-36.

[3] 林介, 張志誠, 羅征鍵, 王斌, & 林盛. (2018). 0.02%氟米龍聯合玻璃酸鈉治療中度干眼對淚液分泌及眼表環境的動態影響. 空軍醫學雜志, v.34;No.139(02), 53-56.