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2010年9月，美國FDA批準(zhǔn)鹽酸可樂定0.1mg和0.2mg緩釋片(Kapvay，Shionogi Inc)單用或聯(lián)合興奮劑用于治療6歲至17歲的注意力缺陷多動癥(ADHD)患兒。該產(chǎn)品是由 美國FDA批準(zhǔn)用于治療ADHD的首個可樂定制劑，并且是唯一一個興奮劑治療ADHD的輔助治療藥品。
鹽酸可樂定亦適用于治療高血壓，它可以單獨使用或與其它降血壓藥合用。目前 國內(nèi)還有可樂定透皮貼片用于治療兒童發(fā)聲與多種運動聯(lián)合抽動障礙，可樂定也可用于手術(shù)期麻醉聯(lián)合用藥，以加強麻醉藥物的作用強度和時間，并且減輕麻醉藥物的不良反應(yīng)。
用于高血壓（不作為第一線用藥）：高血壓急癥；偏頭痛、絕經(jīng)期潮熱、痛經(jīng)；解決阿片毒癮癥狀
大部分不良反應(yīng)輕微，并隨用藥過程而減輕。常見：最常見口干（與劑量有關(guān)），昏睡，頭暈，精神抑郁，便秘和鎮(zhèn)靜，性功能降低和夜尿多，瘙癢，惡心、嘔吐，失眠，蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和風(fēng)疹，疲勞，直立性癥狀，緊張和焦躁，脫發(fā)，皮疹，厭食和全身不適，體重增加，頭痛，乏力，戒斷綜合征，短暫肝功能異常。少見：肌肉關(guān)節(jié)痛，心悸、心動過速、心動過緩，下肢痙攣，排尿困難，男性乳房發(fā)育，尿潴留，更少見有多夢、夜游癥、煩躁不安、興奮、幻視幻聽、譫妄、雷諾現(xiàn)象、心力衰竭，心電圖異常如傳導(dǎo)紊亂、心律失常、乙醇過敏、發(fā)燒、短暫血糖升高、血清肌酸磷酸激酶升高、肝炎和腮腺炎等。
1.長期用藥由于液體潴留及血容量擴充，可產(chǎn)生耐藥性，降壓作用減弱，但加利尿劑可糾正。 2.治療時突然停藥或連續(xù)漏服數(shù)劑，可發(fā)生血壓反跳性增高。多于12-48小時出現(xiàn)，可持續(xù)數(shù)天，其中5%-20%的病人伴有神經(jīng)緊張、胸痛、失眠、臉紅、頭痛、惡心、唾液增多、嘔吐、手指顫動等癥狀。日劑量超過1.2mg或與β受體阻滯劑合用時，突然停藥后發(fā)生反跳性高血壓的機會增多。因此，停藥必須在1-2周內(nèi)逐漸減量，同時加以其他降壓治療。血壓過高時可給二氮嗪或α阻滯劑，或再用本品。若手術(shù)必須停藥，應(yīng)在術(shù)前4-6小時停藥，術(shù)中靜滴降壓藥，術(shù)后復(fù)用本品。 3.為保證控制夜間血壓，每天末次服藥宜在睡前。 4.下列情況慎用：腦血管病、冠狀動脈供血不足、精神抑郁史、近期心肌梗死、雷諾病、慢性腎功能障礙、竇房結(jié)或房室結(jié)功能低下、血栓閉塞性脈管炎。 5.對診斷的干擾：應(yīng)用本品時可使直接抗球蛋白（Coombs）實驗弱陽性，尿兒茶酚胺和香草杏仁酸（VMA）排出減少。
1.與乙醇、巴比妥類或鎮(zhèn)靜藥等中樞神經(jīng)抑制藥合用，可加強中樞抑制作用。 2.與其他降壓藥合用可加強降壓作用。 3.與β受體阻滯劑合用后停藥，可增加可樂定的撤藥綜合征危象，故宜先停用β受體阻滯劑，再停可樂定。 4.與三環(huán)類抗抑郁藥合用，減弱可樂定的降壓作用。可樂定須加量。 5.與非甾體類抗炎藥合用，減弱可樂定的降壓作用。
1.可樂定是α受體激動劑。 2.可樂定直接激動下丘腦及延腦的中樞突觸后膜α2受體，使抑制性神經(jīng)元激動，減少中樞交感神經(jīng)沖動傳出，從而抑制外周交感神經(jīng)活動。可樂定還激動外周交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，增強其負(fù)反饋作用，減少末梢神經(jīng)釋放去甲腎上腺素，降低外周血管和腎血管阻力，減慢心率，降低血壓。腎血流和腎小球濾過率基本保持不變。直立性癥狀較輕或較少見，很少發(fā)生體位性低血壓。3.鹽酸可樂定使臥位心輸出量中度（15%~20%）減少，而不改變周圍血管阻力；45°傾斜時輕度減少心輸出量和周圍血管阻力。長期治療后心輸出量趨于正常，但周圍血管阻力持續(xù)降低。使用可樂定的患者大部分有心率減慢，但藥物對血液動力學(xué)無影響。 4.臨床研究證實可樂定降低血漿腎素活性、減少醛固酮及兒茶酚胺分泌，但這些藥理作用與抗高血壓作用的確切關(guān)系并不完全清楚。 5.急性使用鹽酸可樂定刺激兒童和成人的生長激素釋放，但長期使用不引起生長激素水平持續(xù)增高。 6.可樂定可以治療偏頭疼、痛經(jīng)及絕經(jīng)期潮熱，但其治療機制不明，可能通過穩(wěn)定周圍血管發(fā)揮作用。可能通過抑制腦內(nèi)α受體活性戒阿片癮。致癌、致突變及生殖毒性小鼠服用32至46倍人體最大推薦劑量的鹽酸可樂定132周，無致癌事件。3倍于人體最大推薦劑量的鹽酸可樂定對兔子無致畸作用，無紅細(xì)胞毒性作用。鹽酸可樂定150mcg/kg或約3倍于人體最大推薦劑量時不影響雄性或雌性小鼠的繁殖能力；但500~2000mcg/kg或10~40倍人體最大推薦劑量，影響雌性小鼠繁殖能力。
本品口服后70%~80%吸收，并很快分布到各器官，組織內(nèi)藥物濃度比血漿中高，能通過血腦屏障蓄積于腦組織。蛋白結(jié)合率為20%~40%。口服本品后半小時到1小時發(fā)揮降壓作用，3~5小時血藥濃度達(dá)峰值，一般為1.35ng/ml，作用持續(xù)時間6~8小時。消除半衰期為12.7（6~23）小時，腎功能不全時延長。表觀分布容積為2.1±0.4L/kg。肌酐清除率3.1±1.2ml/(min*kg)。在肝臟代謝，約50%吸收的劑量經(jīng)肝內(nèi)轉(zhuǎn)化。40%~60%以原形于24小時內(nèi)經(jīng)腎排泄，20%經(jīng)肝腸循環(huán)由膽汁排出。
將188ml甲酸、100.0g 2,6-二氯苯胺原料加入反應(yīng)瓶中，油浴加熱攪拌溶清，95 ℃-100℃攪拌回流5h，后冷卻至室溫，再冷卻至0℃，攪拌結(jié)晶2h，抽濾，干燥得白色固體 92.0g收率78.4％。
向反應(yīng)瓶中加入70ml氯化亞砜、92g中間體1攪拌，冰水浴降溫至0℃，加入141ml氯 化亞砜和156ml磺酰氯的混合液。加入完畢后自然升溫至室溫，后再升溫至40℃攪拌反應(yīng) 20h，體系溶清后減壓蒸餾至無餾分，加入300ml二氯甲烷，冰水浴降溫至5℃，滴加131g乙二 胺的二氯甲烷溶液，滴畢，自然升溫到室溫，反應(yīng)2小時停止，反應(yīng)完畢，體系中加入200ml 水，攪拌30min，靜置分層，水相用二氯甲烷萃取100ml*2，水相棄去，合并有機相，水洗滌3 次，10％氫氧化鈉洗滌2次，飽和食鹽水洗滌1次，收集二氯甲烷層濃縮得中間體2。中間體2 加入300ml無水乙醇，767針用活性炭，攪拌升溫至回流，趁熱過濾，濾液滴加氯化氫-乙醇溶 液20ml，滴畢，保溫攪拌30min，自然冷卻至室溫，再冷卻到0℃攪拌析晶3h，過濾，濾餅用少 量乙醇淋洗，干燥即得可樂定鹽酸鹽，可樂定鹽酸鹽加水300mL溶解，室溫攪拌1h，過濾除去 不溶物，冰水浴降溫至10℃以下，用25％氫氧化鈉調(diào)pH至10，生成白色沉淀，過濾,濾餅用少 量水淋洗，得類白色固體60.3g。
向500ml反應(yīng)瓶中加入250ml乙醇、60.3g中間體2，攪拌加熱至回流。趁熱除去不溶 物，濾液滴加29.2g氯化氫-乙醇溶液，滴畢，回流攪拌30min，然后自然冷卻至室溫，再冷卻 到0℃-5℃攪拌析晶3h，抽濾，濾餅用少量乙醇淋洗，即得鹽酸可樂定粗品。將上步得到的固 體濕品加入1升反應(yīng)瓶中，加入250ml乙酸乙酯，室溫攪拌1h。然后過濾,濾餅用少量乙酸乙 酯淋洗，干燥，得到白色固體48.9g，收率90.01％。
[1] 鹽酸可樂定片說明書
[2] [中國發(fā)明] CN201711133518.2 一種鹽酸可樂定的制備方法