41294-56-8 / 阿法骨化醇的制備

背景及概述^[1][2]

阿法骨化醇化學名為9，10-開環膽甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1α，3β-二醇，最早由美國骨保健國際公司研制。阿法骨化醇多用于因維生素D代謝障礙而引起的鈣代謝紊亂，臨床用于治療骨質疏松、慢性腎功能不全、甲狀腺功能減退癥、抗維生素D佝僂病、骨軟化癥等。目前國內市場上主要有阿法骨化醇的片劑和膠丸，阿法骨化醇是目前研制出的較理想的活性維生素D的衍生物制劑，與維生素D 結合蛋白的親和力強，在肝臟經肝微粒體羥基化酶作用后形成具有活性的1α，25-(OH)2D3 ，分布于腸道及骨等靶組織內與受體結合而表現出促進腸道吸收鈣、促進骨形成、抑制甲狀旁腺激素(PTH)過剩分泌等代謝調節作用。

藥動學^[3]

本品經小腸吸收，在肝臟中迅速代謝成機體內的天然活性物質1α-25-(OH)₂D₃。正常人每日口服4μg，給藥后8～24h血中濃度達峰值，半衰期為2～4d。

應用^[3]

本品主要用于慢性腎功能不全、甲狀旁腺功能減退、抗維生素D佝僂病及骨軟化病時維生素D代謝異常產生的各種癥狀(如低鈣血癥、手足搐搦、骨痛、骨變、骨質疏松癥)。

藥物相互作用^[4]

(1)與鈣劑合用可能會引起血鈣升高，應監測血鈣。

(2)噻嗪類利尿劑可促進腎臟對鈣的吸收，合用時有發生高鈣血癥的危險。

(3)應用洋地黃類藥物的患者若出現高鈣血癥易誘發心律失常，若與本藥合用應嚴密監測血鈣。

(4)巴比妥類、抗驚厥藥可加速維生素D代謝物在肝內代謝，降低藥效，故應適當加大本藥劑量。

(5)消膽胺或含鋁抗酸藥等胃腸吸收抑制劑可減少本藥吸收，兩者不宜同服，應間隔2h ，先后服藥。

(6)與大劑量磷劑合用，可誘發高磷血癥。

制備^[2]

一種產率良好，產物純度較高的制備阿法骨化醇的新方法。

1）維生素D3對甲苯磺酸酯（2a）的合成

將維生素D310g和對甲苯磺酸酰氯14g一起加入反應瓶中，以100mL吡啶溶解完全，混勻后置于冰箱（2～4℃）中放置48h；加入20g冰塊和100mL飽和碳酸氫鈉溶液，攪拌15min以分解過量的對甲苯磺酰氯；以1500mL乙酸乙酯萃取；有機層分別以3%稀鹽酸（500mL×2），飽和碳酸氫鈉溶液（500mL×1）和飽和氯化鈉溶液（500mL×1）洗滌，然后以無水硫酸鎂脫水，過濾；濾液減壓濃縮至干，得淺黃色固體即粗品VD3對甲苯磺酸酯13.5g，收率97.0%，此粗品可直接用于下步反應。

2）3，5?環合維生素D3（3a）的合成

在3000mL的三口瓶中加入13.0g化合物2a、碳酸氫鈉35g及甲醇2500mL，55℃攪拌8h；減壓回收甲醇，用1500mL乙酸乙酯萃取；酯層水洗至中性，以無水硫酸鎂脫水，過濾，濾液減壓濃縮至干，得淺黃色油狀物即3，5－環合維生素D39.4g，收率97.5％，此粗品可直接用于下步反應。

3）1a?OH?3，5?環合維生素D3（4a）的合成

在3000mL的三口瓶中加入9.3g化合物3a，二氧化硒0.26g及二氯甲烷2500mL，室溫攪拌30min。向其中滴加10%的過氧化叔丁醇的二氯甲烷溶液50mL，滴加速度為0.5ml/min；滴加完畢后，再攪拌20分鐘；反應液依次以10%氫氧化鈉溶液（200mL），水（400mL×2）洗滌，有機層以無水硫酸鎂脫水，過濾，濾液減壓濃縮至干得黃色油狀物9.5g；柱層析［柱層層析硅膠，乙酸乙酯－石油醚（60?90℃）（1：10）為洗脫劑］分離提純，減壓濃縮后得淺黃色油狀物即1a?OH?3，5?環合VD3純品5.8g，收率60.0%。

4）1a?OH維生素D3（阿法骨化醇）的合成

在250mL的三口瓶中加入5.8g化合物4a及冰醋酸120mL，55℃攪拌15min，減壓濃縮至干，以100mL無水乙醇溶解，向其中加入2.0g馬來酸酐，40℃攪拌8h，再向其中加入10%的氫氧化鈉甲醇溶液50mL，攪拌3小時；反應液以1500mL乙酸乙酯萃取，有機層水洗至中性后以無水硫酸鎂脫水，過濾，減壓濃縮至干得淺黃色固體4.64g，即為阿法骨化醇粗品。

主要參考資料

[1] CN201310093366.3一種阿法骨化醇緩釋膠囊及其制備方法

[2] CN201310014976.X一種阿法骨化醇的制備方法

[3] 藥物實用手冊

[4] 阿法骨化醇的藥理與臨床評價