4124-31-6/三氯乙酸酐的主要應用

背景及概述^[1]

三氯乙酸酐可用作醫藥合成中間體，如合成格列本脲，格列本脲是一種降糖效果明顯的西藥。用來治療II型糖尿病。截止到2007年，是世界衛生組織藥典中兩種主要的口服降糖藥之一。另外，最近的調查表明格列苯脲通過防止腦腫脹改善了動物的發作模型。后續研究發現，與沒有使用格列本脲的患者相比，那些已經服用格列本脲的II型糖尿病患者的NIH發作比率得到改善。本藥品通過抑制胰島細胞的ATP敏感鉀通道發揮作用。這種抑制使細胞膜去極化、打開壓敏鈣離子通道，導致細胞內的鈣離子滲透到胰島細胞，刺激胰島素的釋放。

應用^[1-3]

三氯乙酸酐可用作醫藥合成中間體，其應用舉例如下：

1）合成丙烯酰嗎啉。丙烯酰嗎啉(ACMO)是一種具有碳碳不飽和雙鍵的水溶性化合物，為無色或淡黃色透明液體。由于丙烯酰嗎啉自身無毒，且具有良好的生物相容性，其均聚物常作為藥物緩釋劑、美容支撐劑等，近年來丙烯酰嗎啉在水的凈化處理領域取代有毒的丙烯酰胺作為水處理劑應用。

丙烯酰嗎啉也是合成樹脂的優良助劑和改性劑，用于紫外線固化樹脂的反應稀釋劑，它易與丙烯酸、丙烯酰胺、明膠等物質發生共聚反應，能夠顯著改善產品的粘彈性、耐剪切等性能，廣泛應用于油田助劑、油墨助劑、造紙助劑和粘合劑等領域。有研究用丙烯酸三氯乙酸酐與嗎啉反應生成丙烯酰嗎啉單體，所用丙烯酸三氯乙酸酐由丙烯酸與三氯乙酸反應制得。上述合成丙烯酰嗎啉的方法，工藝路線簡單，反應易于控制；反應條件溫和，提高了產品的純度與收率；所選用的原料價格低廉、產品結構穩定、成本低，具有工業化應用的前景。

2）合成格列本脲。包括以下步驟：1)用三氯乙酸酐保護氨基；2)磺化；3)磺酰胺化；4)酰胺化：5-氯-2-甲氧基苯甲酸與N'N-羰基二咪唑反應后再與化合物III在第二縛酸劑作用下反應；5)加成：加入第二縛酸劑和催化量的冠醚，使化合物IV與環已基異氰酸酯加成，得到格列本脲。所提供的各步驟收率高，底物在保護、去保護、酸處理、堿處理、加水析出等過程中，有效地減少了雜質的殘留；采用相轉移催化劑配合第二縛酸劑，能有效地提高異氰酸酯與化合物IV的相容性，使親核反應進行得更加完全，從而得到的產物的純度更高。

3）制備1,2,4-噁二唑-3,4-二氫喹啉型化合物。喹啉是一種重要的含氮雜環，廣泛存在于多種天然產物中，并且許多種含有喹啉結構的藥物已經應用于臨床。喹啉類化合物的合成和生物活性研究一直是藥物化學研究的熱點領域之一。研究顯示喹啉類化合物具有抗瘧疾、抗炎、抗腫瘤、抗細菌和抗結核等多種生物活性。

此外，1,2,4-噁二唑類化合物也具有多種生物活性，如抗腫瘤、抗高血壓、抗結核、抗糠尿病等。因此，有研究基于藥效團拼合原理將1,2,4-噁二唑結構與喹啉環相連，設計合成了一類新型的1,2,4-噁二唑-3,4-二氫喹啉型化合物，制備方法為：將取代苯甲腈、鹽酸羥胺和碳酸鈉置于圓底燒瓶中，摩爾比為1：(2-6)：(2-6)，加入乙醇，制得取代N-羥基苯甲脒；將取代N-羥基苯甲脒和三氯乙酸酐置于圓底燒瓶中，摩爾比為1：(1-3)，加入甲苯，得3-取代苯基-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑；將3-取代苯基-5-(三氯甲基)-1,2,4-噁二唑和取代1,2,3,4-四氫喹啉置于圓底燒瓶中，摩爾比為1：(1-2)，加入THF，得1,2,4-噁二唑-3,4-二氫喹啉型化合物。本發明所制備的1,2,4-噁二唑-3,4-二氫喹啉型化合物對α-葡萄糖苷酶具有較好的抑制活性，為抗糖尿病藥物的開發和應用提供了新的選擇。

主要參考資料

[1] CN201711053933.7一種格列本脲的合成方法

[2] CN201510051599.6一種基于酸酐合成丙烯酰嗎啉的方法

[3] CN201810449031.3一種1,2,4-噁二唑-3,4-二氫喹啉型化合物及其制備方法和用途