405-05-0 / 3-氟-4-羥基苯甲醛的制備和應用

背景及概述^[1]

3-氟-4-羥基苯甲醛可用于制備羅氟司特關鍵中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。羅氟司特(Roflumilast)由瑞士Nycomed公司和美國Forest公司研制，是第一個、也是目前唯一一個可口服治療慢性阻塞性肺病(COPD)的選擇性磷酸二酯酶-4抑制劑。2010年5月，歐洲藥品管理局(EMEA)批準其用于嚴重的慢性阻塞性肺病和慢性支氣管炎；2011年2月，美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準其用于嚴重的COPD治療。該藥作用機制新穎、療效確切、適用人群廣，市場前景十分廣闊。

制備^[1][4]

報道一、

將3-氟-4-甲氧基苯甲醛14(5.00g，32.5mmol)與48％HBr(30mL)混合，加熱至140℃并在氬氣氛下攪拌3小時。將混合物用水(150mL)稀釋并用二氯甲烷(2×100mL)萃取。將合并的有機層用鹽水溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，得到作為棕色固體的化合物3-氟-4-羥基苯甲醛(4.36g，30.2mmol，產率97％)。

報道二、

對25毫升配有磁性攪拌子的RB燒瓶加料20毫升的二氯甲烷。對經攪拌溶劑添加3?氟?4?甲氧基苯甲醛(2克，12.97毫摩爾)。冷卻反應混合物至?78℃及滴加方式添加三溴化硼(51毫升)添加，于相同溫度攪拌2小時及于RT攪拌約16小時。反應混合物通過于0℃緩慢添加NaHCO3溶液而淬滅。濃縮反應混合物以移除溶劑；添加乙酸乙酯(20毫升)。有機層以飽和NaHCO3溶液(20毫升)，接著以鹽水溶液(20毫升)清洗。有機層以無水Na2SO4干燥以及減壓移除溶劑。獲得產物呈白色固體(1.0克，產率：54.94％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ9.77(s，1H)，7.54?7.59(m，1H)，7.08?7.12(t，1H)，6.40(s，1H)。

報道三、

2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊環

3-氟-4-甲氧基-苯甲醛(463毫克，3毫摩爾)，乙二醇(0.86毫升，15毫摩爾)和PPTs(75毫克，0.3毫摩爾)溶于甲苯(15毫升)的溶液在回流加熱，共沸除水6小時。蒸發溶劑，殘留物以二氯甲烷(20毫升)稀釋，以水(2×10毫升)洗滌并干燥(MgSO4)。濃縮制得2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊環，其為無色油(550毫克，92％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.24-7.15(m，2H)，6.92(t，1H，J＝8.5)，5.71(s，1H)，4.10-3.98(m，4H)，3.86(s，3H)。

4-[1，3]二氧戊環-2-基-2-氟-苯酚

2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-[1，3]-二氧戊環(250毫克，1.26毫摩爾)和硫代甲醇鈉(106毫克，1.51毫摩爾)溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(3.5毫升)的溶液在100℃及氮氣下加熱4小時。然后加入飽和氯化銨溶液(15毫升)，水層以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯7∶3)產生4-[1，3]二氧戊環-2-基-2-氟-苯酚，其為淡棕色油(120毫克，52％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：δ7.24-7.01(m，2H)，6.88(t，1H，J＝8.4)，6.07(sa，1H)，5.71(s，1H)，4.13-3.95(m，4H)。

3-氟-4-羥基苯甲醛

1NHCl(1毫升)和4-[1，3]二氧戊環-2-基-2-氟-苯酚(250毫克，1.35毫摩爾)溶于THF(2毫升)的溶液在室溫下攪拌1小時。混合物以水稀釋，并以二氯甲烷(4×10毫升)萃取。干燥(Na2SO4)合并的有機層，過濾并在真空下濃縮。殘留物經色譜(硅膠，己烷/乙酸乙酯1∶1)產生3-氟-4-羥基-苯甲醛，其為白色固體(180毫克，95％)。1H-NMR(CDCl3，200.15MHz)：9.84(d，1H，J＝2.4)，7.68-7.59(m，2H)，7.15(t，1H，J＝8.5)，6.5(sa，1H)。

應用^[2-3]

應用一、

3-氟-4-羥基苯甲醛制備羅氟司特關鍵中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法如下：

3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

在反應瓶中加入270mLDMF、3-氟-4-羥基苯甲醛100g(0.714mol)、氯二氟乙酸鈉114.3g(0.749mol，1.05eq)、11.8g水、氫氧化鈉30.0g(0.749mol，1.05eq)，攪拌加熱至95-100℃保溫2h。然后降溫，向體系中加入500mL水，二氯甲烷萃取兩次，二氯甲烷相再用水洗一次，飽和氯化鈉溶液洗一次，然后減壓濃縮出二氯甲烷，得產品130.3g，收率96％，純度99.6％。

3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的合成

取環丙基甲醇45.5g(0.631mol，1.2eq)、25.3gNaH(60％，0.631mol，1.2eq)置于200mL四氫呋喃中，室溫下向體系中滴加3-氟-4-二氟甲氧基苯甲醛(100g，0.526mol)的150mL四氫呋喃溶液，滴畢，將體系加熱至回流約3h，TLC監測原料消耗完畢后，降至室溫，向體系中滴加500mL水以淬滅反應，減壓濃縮出四氫呋喃，所得混合物用500mL乙酸乙酯萃取，水相再用200mL乙酸乙酯萃取1次。合并有機相，減壓濃縮得油狀物123.6g，收率97％，HPLC純度為99.6％。粗產物不經純化，直接用于下一步反應。

3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的合成

向反應瓶中加入240mL冰乙酸、3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛80g(0.33mol)，氨基磺酸48g(0.49mol，1.48eq)，攪拌降溫至0-10℃，然后向體系中滴加120mL亞氯酸鈉的水溶液53.4g(0.59mol，1.78eq)，控溫0-10℃。滴加完畢后，保溫0.5h，然后向體系中加入500mL水，室溫攪拌1h，過濾，固體用水淋洗，烘干，得白色固體82.7g，收率97％，純度99.8％。

應用二、

CN201910465498.1公開了一種含羧酸酯結構二烯單體及其聚酯和含硫聚酯。單體制備是以香草醛、丁香醛、對羥基苯甲醛、3-氟-4-羥基苯甲醛、3-溴-4-羥基苯甲醛和3-甲基-4-羥基苯甲醛中的一種為原料，溶于有機溶劑后與鹵代烯烴在催化劑作用下反應，將反應產物重結晶或層析柱分離后得烯醛單體；2)以烯醛單體為原料，無溶劑或溶解于有機溶劑中后在催化劑及促進劑作用下反應，將反應產物重結晶或層析柱分離后得到含羧酸酯結構的二烯單體。所述聚酯通過Hoveyda-Grubbs催化劑及對苯醌作用下制備。所述含硫聚酯是與二硫醇化合物反應制備。本發明為一種新型單體和聚合物，其制備工藝具有原料來源豐富，制備過程簡單，且不會產生易燃易爆的低沸點揮發物，綠色環保，具有普適性的特點。

參考文獻

[1][中國發明]CN202080009449.8靶向去甲腎上腺素轉運蛋白的化合物

[2][中國發明,中國發明授權]CN201310235040.X羅氟司特中間體3-環丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的制備

[3]CN201910465498.1一種含羧酸酯結構二烯單體及其聚酯和含硫聚酯

[4]PCTInt.Appl.,2012011125,26Jan2012

[5][中國發明]CN02811530.9過氧化物酶體增生劑激活的受體的調節劑