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399-94-0 / 2,5-二氟溴苯作為醫藥化工合成中間體的應用

背景及概述[1][2]

2,5-二氟溴苯是一種透明無色液體,其可用作醫藥化工合成中間體。如果吸入2,5-二氟溴苯,請將患者移到新鮮空氣處;如果皮膚接觸,應脫去污染的衣著,用肥皂水和清水徹底沖洗皮膚,如有不適感,就醫;如果眼晴接觸,應分開眼瞼,用流動清水或生理鹽水沖洗,并立即就醫;如果食入,立即漱口,禁止催吐,應立即就醫。對保護施救者的忠告如下:將患者轉移到安全的場所,咨詢醫生,如果條件允許請出示此化學品安全技術說明書給到現場的醫生看。若泄露,小量泄漏盡可能將泄漏液體收集在可密閉的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并轉移至安全場所,禁止沖入下水道;若大量泄漏,構筑圍堤或挖坑收容,封閉排水管道,用泡沫覆蓋,抑制蒸發,用防爆泵轉移至槽車或專用收集器內,回收或運至廢物處理場所處置。

應用[1-3]

2,5-二氟溴苯可用作醫藥、農藥、液晶材料中間體,其應用舉例如下:

1.制備2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷,包括以下步驟:

(1)、四氫吡咯與N-氯代丁二酰亞胺反應,生成1-氯代吡咯烷;

(2)、步驟(1)生成的1-氯代吡咯烷在甲醇鈉溶液中進行消除反應,生成3,4-二氫-2H-吡咯;

(3)、步驟(2)生成的3,4-二氫-2H-吡咯與2,5-二氟溴苯的格氏試劑反應,得2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷。

本發明所述2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制備方法合成工藝設計合理,試劑便宜,采購方便,不會造成重金屬污染,反應條件溫和,原料成本低,無需特殊設備,操作簡便,能耗低,適合工業化生產。

2,5-二氟溴苯作為醫藥化工合成中間體的應用

2.制備(4-(N-環丙基氨磺酰)-2, 5-二氟苯基) 硼酸。(4-(N-環丙基氨磺酰)-2,5-二氟苯基)硼酸是一個重要的化工中間體,目前無合成路線報道。有研究查閱文獻制定了最佳合成路線,設計了一條以2,5-二氟溴苯為起始原料,經磺酰化、酰胺化和取代反應得到目標化合物的合成路線。通過大量平行實驗,對溫度、投料比例等實驗因素進行考察,得出了最佳反應條件。該方法原料廉價易得,方法簡單,操作簡便,收率較高,適合工業化生產。

2,5-二氟溴苯作為醫藥化工合成中間體的應用

具體步驟如下:

1)二氟苯磺酰氯的制備:冰浴下,在500 mL 三口瓶中加入2,5-二氟溴苯(30.00 g125.00 mmol1.00 eq),緩慢滴加用二氯甲烷稀釋的氯磺酸(31.80 g274.00 mmol2.20 eq),滴畢,升至室溫攪拌1 h,反應完畢后,將反應液倒入冰水中,用二氯甲烷(200 mL×2)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得淡黃色固體39.70 g,收率為87.64%。

2)溴-N-環丙基二氟苯磺酰胺的制備:在500 mL 三口瓶中,加入4 - - 25 - 二氟苯磺酰氯(20.00 g69.00 mmol1.00 eq)和200 mL 二氯甲烷,冰浴下,滴加環丙胺(4.7 g82.5 mmol1.20 eq)的二氯甲烷溶液,滴畢,升至室溫攪拌3 h,反應完畢后,結束后,將反應液倒入水中,用二氯甲烷(150 mL×2)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得黃色固體20.71 g,收率為96.70%。

3)(4-(N-環丙基氨磺酰)-25-二氟苯基)硼酸(4)的制備:在250 mL 三口瓶中,加入4-溴-N-環丙基-25-二氟苯磺酰胺(10.00 g32.00 mmol1.00 eq)、硼酸三異丙酯(7.20 mL38.40 mmol1.20 eq)和50 mL 無水2-甲基四氫呋喃。N2保護下,降溫至- 78 ℃ 以下,緩慢滴加正丁基鋰(28.00 mL70.40 mmol2.20 eq),滴畢,在-78 ℃下攪拌30 min 后恢復至室溫攪拌1 h,反應完畢,緩慢加水淬滅反應,用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取,合并有機相,用無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑得白色固體粗品8.02 g,柱層析(石油醚:乙酸乙酯= 5:1),得到純品6.47 g,產率為72.88%。

3.合成RO0098557和達菲關鍵中間體。

1-[(2S,3R)-2-(2,5-二氟苯)-3-甲基環氧乙基]甲基)-1H-1,2,4-三氮唑是抗真菌藥物RO0098557的兩個關鍵結構單元。以s-乳酸乙酯為原料,通過酰胺化、羥基保護、芳基化等八步反應完成了結構單元的合成。其中在以2,5-二氟溴苯格氏試劑進行芳基化反應時,改進反應條件,簡便了操作,同時通過加入合適的引發劑,使反應能夠平穩進行。在磺酰化反應中,通過溶劑和有機堿的選擇,顯著提高反應的收率(96.5%)和產物的純度。以價廉易得的3-氰基吡啶為原料,通過甲基化、重排、還原三步反應合成了結構單元2。其中3-氰基吡啶的甲基化反應中,使用CH2Br作為甲基化試劑,收率高,成本低。

主要參考資料

[1] CN201810066842.5一種2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的制備方法

[2] 楊紅梅, 翁崢, 姚燕, 等. (4-(N-環丙基氨磺酰)-2, 5-二氟苯基) 硼酸的合成[J]. 廣州化工, 2016, 44(23): 46-47.

[3] 江敏. RO0098557 和 Tamiflu 關鍵中間體的合成研究[D]. 華東師范大學, 2006.