399-51-9 / 6-氟吲哚的應用和制備

背景及概述^[1][2]

吲哚系列產品具有各種重要的生物活性，因此對吲哚系列產品的研發，一直受到醫藥界的高度重視，特別是近年來，國內外的期刊及專利文獻經常有報道有關吲哚系列產品及其制備方法，6-氟吲哚是吲哚系列產品中的一個重要品種，它是一種抗精神病藥物的中間體，現有的合成方法有多種，有的方法采用的原料來源較難、成本較高，有的方法采用的原料毒性大，有的方法使用的溶劑氣味濃，容易揮發，不利于環保，因此上述方法都僅僅處在實驗室階段，無法用于大規模的工業化生產。

應用^[1][2]

6-氟吲哚可廣泛應用于醫藥化工領域，如制備6-氟吲哚-3-乙腈。6-氟吲哚-3-乙腈是常用的醫藥中間體。制備方法第一步合成6-氟蘆竹堿：將原料6-氟吲哚、二甲胺鹽酸鹽和多聚甲醛按摩爾比1∶1~1.5∶1~2配料，混合均勻后加入有機溶劑中，反應過程中不斷攪拌，加熱回流制6-氟蘆竹堿以備用；第二步合成6-氟吲哚-3-乙腈：采用原料第一步制得的6-氟蘆竹堿和氰化鈉按摩爾比1∶1~2配料，原料混合入有機溶劑中，回流反應后蒸發出溶劑，萃取有機層中得6-氟吲哚-3-乙腈。合成路線簡短，只需二步即可完成，原料易得，吲哚3位取代準確，控制方便且成本低，反應收率高，制得高純度藥物中間體產品，適用于工業化生產。

制備^[1][2]

一種工業化生產6-氟吲哚的方法，該方法包括以下步驟：

1)、縮合反應：在氮氣或惰性氣體保護下，以酰胺類極性溶劑為溶劑，加入原料4-氟-2硝基甲苯與二甲基甲酰胺縮二醇，在溫度90℃～180℃的條件下進行縮合反應，反應時間10～40小時，縮合反應后得到化合物(I)；所述的酰胺類極性溶劑為甲酰胺、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的一種或多種，其中所述的酰胺類極性溶劑與 4-氟-2硝基甲苯的重量比為1～5∶1。選用酰胺類極性溶劑是因為有對反應有利的溶劑效應。由于二甲基甲酰胺價格較低，溶解性能較好，所以特別優選二甲基甲酰胺(DMF)。其中酰胺類極性溶劑的用量不能太多，也不能太少，如果太多后處理比較困難，導致成本增加，產品收率降低；太少原料不能完全溶解；所以本發明通過多次試驗將酰胺類極性溶劑與4-氟-2硝基甲苯的重量比設為1～5∶1。縮合反應的優化溫度為100℃～150℃，優化反應時間為15～30小時。反應溫度過高，縮合產物容易被氧化，溫度太低，反應速度太慢，時間太短，反應不完全，時間太長，增加成本。

2)、還原環合反應：以低級醇作為溶劑，加入上述制得的化合物(I)和水合肼，在溫度30℃～70℃的條件下，加入催化劑進行還原環合反應，反應時間3～10小時，還原環合反應后得到6-氟吲哚粗品(II)；還原環合反應的溫度為40℃～60℃，反應時間為4～8小時。反應溫度太高，因還原環合反應劇烈而無法控制，溫度太低不反應，反應時間太長，能沒有效果，反應時間太短不可能。因為反應劇烈無法快速加料。所述的催化劑為雷尼鎳、鈀炭或氧化鉑中的一種，所述的催化劑與4-氟-2硝基甲苯的重量比為0.02～0.15∶1。催化劑的活性表面能提高反應物的活性。所述的催化劑為雷尼鎳，所述的雷尼鎳活性為W-2型。雷尼鎳價格比較便宜，成本低，W-2活性對本發明的反應物已經足夠的活性，如果雷尼鎳活性太高，使用過程比較危險。

3)、后處理：將上述制得的6-氟吲哚粗品通過水析、過濾、醇水混合溶劑清洗，干燥，精餾后得到6-氟吲哚成品，其中4-氟-2硝基甲苯與二甲基甲酰胺縮二醇的摩爾比為1∶1～4，4-氟-2硝基甲苯與水合肼的摩爾比為：1∶2～8；所述的醇水的重量比為1∶3～4，所述的精餾為真空精餾，所用的真空精餾塔為波紋填料塔，真空精餾時真空度不低于50Pa。

主要參考資料

[1] CN200810060168.6一種工業化生產6-氟吲哚的方法

[2] CN200910011104.16-氟吲哚-3-乙腈的合成方法