39537-23-0 / 丙氨酰谷氨酰胺的相關介紹

【背景及概述】^{【1】【2】【3】}

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）化學名為2-氨基-4-氨甲酰基丁酸，是人體的一種條件必需氨基酸，具有維持體內酸堿平衡、保持小腸黏膜正常結構和功能、維持組織中抗氧化劑的儲備和增強免疫反應等作用。Gln溶解度低，在水溶液中不穩定，在加熱、滅菌條件下會生成有毒的焦谷氨酸和氨，故復方氨基酸溶液中均不含Gln，Gln常與丙氨酸（Alanine，Ala）結合生成丙氨酰谷胺酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）供臨床使用。游離的Gln溶解度為35 g/L，Ala-Gln溶解度為568 g/L，且Ala-Gln在加熱、滅菌條件下不會生成焦谷氨酸和氨 。Ala-Gln臨床應用廣泛，其使用量在醫療機構的腸外營養藥物中始終位列前位。谷氨酰胺(Gln)是一種可保護腸黏膜，減少炎癥因子釋放，增強免疫力的氨基酸。當機體處于感染、創傷等應激狀態時，機體合成的 Gln 不足以維持正常需求，此時就需要及時補充 Gln。Gln 的水溶性差，長期儲存影響其穩定性，不利于機體吸收利用。為了改善 Gln 的水溶性，通過合成的丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)作為 Gln 的供體，使其得以在臨床上廣泛應用。但若對無營養不足或無營養風險的患者進行營養干預，可能導致感染性并發癥的增加,也會加重患者經濟的負擔，造成醫療資源的浪費。

谷氨酰胺(Gln)是腸道必需氨基酸 ,是腸粘膜細胞氧化的重要燃料 。腸粘膜缺乏Gln 將嚴重損傷腸屏障功能, 創傷性休克及化療應激可加重損害,導致腸粘膜萎縮 ,腸道細菌移位, 甚至促發膿毒癥和多器官功能不全(MODS)[ 1]。但 Gln 性質不穩定, 不能耐高溫消毒, 因此 , 一般氨基酸制劑不含Gln。Ala-Gln 為 Gln 代謝前體, 溶解度高 ,性質較Gln 穩定 ,能耐受熱滅菌 ,在體內數分鐘即分解出Gln,能部分補償腸道所需 Gln, 減少嚴重創傷及腹腔注射化療藥物 5-氟尿嘧啶(5-FU)引發的小腸粘膜形態功能改變, 細菌移位 ,降低膿毒癥的發生率 ,是 Gln 的理想替代物。臨床上用于需要營養支持但又不能經腸營養的手術患者術前營養及為腹腔注射化療藥物提供胃腸外營養。

【其他名稱】

脂肪乳注射液、脂肪乳注射液(C14～C24)。

【制劑規格】

1. 注射用丙氨酰谷氨酰胺：109，209。

2.丙氨酰谷氨酰胺注射液：50ml：109；100ml：209。六、脂肪乳制劑長鏈脂肪乳Long Chain Fat Emulsion

【藥理作用】

持的患者均可能出現體內谷氨酰胺的耗減，本藥可在體內分解為谷氨酰胺和丙氨酸，從而滿足這些患者對谷氨酰胺的需求。 靜脈給藥后，本藥在體內迅速分解為谷氨酰胺和丙氨酸(這一過程可能僅在細胞外發生)。分解釋放的氨基酸可作為營養物質各自儲存在身體的相應部位，并隨機體的需要進行代謝。當輸液量恒定不變時，低于5％的藥物以原型隨尿液排泄，藥物原型的半衰期為2.4—3.8分鐘，晚期腎功能不全患者的半衰期延長為4.2分鐘。

【藥物相互作用】

尚未發現本藥與其他藥物間的相互作用。

【藥物動力學】^【2】

Ala-Gln分子式為C 8 H 15 N 3 O 4 ，分子質量為217.22，為白色或類白色疏松塊狀物，進入機體后快速被諸多器官組織中的二肽酶分解為Ala和Gln，半衰期約為3.8 min，僅微量的Ala-Gln（占攝入量的1％～2％）隨尿排泄。肝臟、血漿、腎臟、腸和骨骼肌等均有分解Ala-Gln的二肽酶，但肝功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除不受影響，腎功能衰竭患者血漿中Ala-Gln的清除明顯減緩，可推斷腎臟是清除血漿中Ala-Gln最重要的器官，可使大部分Ala-Gln被分解為Ala和Gln，供其他組織器官利用 。

【適應證】^【4】

作為腸外營養中氨基酸溶液的補充，適用于需補充谷氨酰胺的患者，包括處于分解代謝和高代謝狀況的患者。用于必需脂肪酸缺乏及需補充能量的患者，如胃腸外營養、腎功能損害、限制蛋白質攝人但又需要大量熱量、腫瘤患者等。

【用法用量】^【4】

劑量應根據分解代謝的程度和氨基酸的需要量而定。腸外營養時，1日供給氨基酸的最大劑量為29／kg(包括本藥供給的丙氨酸和谷氨酰胺量在內)，經本藥供給的氨基酸量不應超過全部氨基酸供給量的20％。

靜脈滴注：

1.1 H 0.3～0.4g／kg。1日最大劑量為0.4g／kg。

2．加入載體溶液時的用量調整：當氨基酸需要量為1日1.5g／kg時，其中0.39氨基酸由本藥提供，1.2g氨基酸由載體溶液提供；當氨基酸需要量為1日2g／kg時，其中0．4g氨基酸由本藥提供，1．6g氨基酸由載體溶液提供。滴速根據載體溶液而定，但不應超過每小時0．1 g／kg。

【不良反應】^【5】

輸液速度過快時，可出現寒戰、惡心、嘔吐等，應立即停藥。

【注意事項】

1．慎用：尚無可靠參考文獻。

2．孕婦、哺乳婦女、兒童用藥的臨床資料不足，不推薦使用。

3．用藥時應監測堿性磷酸酶、谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶和酸堿平衡。對代償性肝功能不全患者，建議定期監測肝功能。

【制備方法】^【3】

（1）L-谷氨酰胺于室溫下加入水 , 甲苯冷至0 ～5℃, 加入 NaOH, 攪拌, 溶解谷氨酰胺 。保持0～5℃。于上述溶液中分別滴加含有4)2-氯丙酰氯的無水甲苯溶液和NaOH 溶液, 2 小時內加完 , 維持pH≈10。在0～5℃攪拌1小時, 通過液相分離除去甲苯 。在室溫下加入 NaCl 于水相中至飽和。滴加濃鹽酸,調節 pH 至 1.0, 所得溶液室溫放置 1小時 ,濾出生成的晶體,減壓干燥, 得N-(2-氯丙酰基)谷氨酰胺 mp :148℃(分解)。

（2）N-(2-氯)丙酰基谷氨酰胺,氨水 ,于室溫下混合, 將此反應液放入高壓釜中升溫至 60℃, 內壓達 2kg/cm反應 8 小時。反應混合物冷至室溫 , 減壓濃縮 , 加入水于殘留物中。在室溫下 , 將甲醇于1小時內滴入上述水溶液中, 混勻放置2小時 ,有沉淀析出 ,抽濾得結晶粗品。

（3）將粗品丙氨酰-谷氨酰胺溶于水中,加0.6g活性炭,混合物在室溫下攪拌10分鐘 ,過濾,除去活性炭 。于30℃加入甲醇于濾液中,加入晶種,混合液放置 2 小時。再于 30℃1 小時內加入甲醇,攪拌2小時, 抽濾析出的結晶,減壓干燥, 得產品, 收率 88%, mp:216℃(分解)。薄層色譜(TLC)為單一斑點(硅膠G板 ,冰HAc∶正丁醇∶水 2∶2∶1,茚三酮顯色)。氨基酸分析,Ala∶Gln 1∶1.01,MS(m/z):218(M+1),130(gln+1,base peak),高壓液相色譜分析純度為98.94%

【參考文獻】

[1]許夏燕,李惠珍,王振興,鄭燕麗,曹偉靈.我院丙氨酰谷氨酰胺的合理用藥分析及對策探討[J].今日藥學,2016,26(11):805-809.

[2]周健,司繼剛.丙氨酰谷氨酰胺的臨床應用進展[J].中國藥房,2016,27(26):3739-3741.

[3]肖湘,覃軍,王祥智.丙氨酰-谷氨酰胺的簡便有效合成[J].化學研究與應用,2002(03):332-333

[4]遲延青，姬勝利，張淑秀，高淑華主編,最新臨床用藥必備,北京大學醫學出版社,2010.01,第941頁

[5]張瑤華 李端主編 徐世淞 阮正幗副主編,中國常用藥品集,上海交通大學出版社,2006年06月第1版,第1010頁