39537-23-0 / 丙谷二肽的作用與制備

概述^[1]

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）化學名為2-氨基-4-氨甲?；∷?，是人體的一種條件必需氨基酸，具有維持體內酸堿平衡、保持小腸黏膜正常結構和功能、維持組織中抗氧化劑的儲備和增強免疫反應等作用。Gln溶解度低，在水溶液中不穩定，在加熱、滅菌條件下會生成有毒的焦谷氨酸和氨，故復方氨基酸溶液中均不含Gln，Gln常與丙氨酸（Alanine，Ala）結合生成丙氨酰谷胺酰胺（丙谷二肽）（Alanyl-glutamine，Ala-Gln（丙谷二肽））供臨床使用。游離的Gln溶解度為35g/L，Ala-Gln（丙谷二肽）溶解度為568g/L，且Ala-Gln（丙谷二肽）在加熱、滅菌條件下不會生成焦谷氨酸和氨。Ala-Gln（丙谷二肽）臨床應用廣泛，其使用量在醫療機構的腸外營養藥物中始終位列前位。隨著Ala-Gln（丙谷二肽）的廣泛應用，其使用方法的不規范影響了療效且增加了藥品不良反應發生率。

作用 ^[2]

本品用于腸外營養中氨基酸的補充。當接受腸外營養的病人，可出現體內谷氨酰胺的耗減。本品可在體內分解為谷氨酰胺和丙氨酸，為接受腸外營養的病人補充谷氨酰胺。本品輸注入人體后迅速分解為谷氨酰胺和丙氨酸。分解釋放的氨基酸可作為營養物質各自儲存在身體的相應部位，并隨機體的需要進行代謝。藥物原形的半衰期為2.4～3.8分鐘，晚期腎功能不全患者的半衰期延長為4.2分鐘。當輸液量保持恒定不變時，隨尿液排泄的原形藥物低于5%。用于腸外營養支持中氨基酸溶液的補充，適用于需要補充谷氨酰胺的病人，包括處于分解代謝和高代謝狀況的患者。

藥動學^[1]

Ala-Gln（丙谷二肽）分子式為C8H15N3O4，分子質量為217.22，為白色或類白色疏松塊狀物，進入機體后快速被諸多器官組織中的二肽酶分解為Ala和Gln，半衰期約為3.8min，僅微量的AlaGln（占攝入量的1％～2％）隨尿排泄。肝臟、血漿、腎臟、腸和骨骼肌等均有分解Ala-Gln（丙谷二肽）的二肽酶，但肝功能衰竭患者血漿中Ala-Gln（丙谷二肽）的清除不受影響，腎功能衰竭患者血漿中Ala-Gln（丙谷二肽）的清除明顯減緩，可推斷腎臟是清除血漿中Ala-Gln（丙谷二肽）最重要的器官，可使大部分Ala-Gln（丙谷二肽）被分解為Ala和Gln，供其他組織器官利用。

制備^[5]

一種丙谷二肽的制備方法，所述制備方法的步驟具體如下：

1)氯代-Boc-丙氨酸的制備：將Boc-丙氨酸18.9g，加入到反應瓶中，然后加入氯化亞砜17.9g，然后加入N，N-二甲基甲酰胺0.7g，在75℃～85℃下攪拌5h，然后冷卻至40～50℃，控溫45～55℃減壓濃縮至無餾分，得到油狀物直接用于下一步反應；

2)Boc-丙氨酰琥珀酰亞胺的制備：將N-羥基琥珀酰亞胺13.8g，用90ml丙酮溶解，然后加入三乙胺50.5g，冰水浴的條件下將氯代-Boc-丙氨酸0.1mol用40ml丙酮溶解后滴加到上述體系中，加完后室溫反應4h，然后向反應體系中加入400g純化水，會析出大量固體，抽濾，濾餅用純化水淋洗，50℃鼓風干燥得到Boc-丙氨酰琥珀酰亞胺；

3)Boc-丙谷二肽的制備：向反應瓶中加入谷氨酰胺10.2g和7mL水，然后加入10g氨水，攪拌至澄清，然后加入10ml乙醇，在攪拌條件下滴加用40ml乙醇溶解的Boc-丙氨酰琥珀酰亞胺的體系，滴加結束后繼續室溫反應2h；然后向體系中緩慢滴加2M鹽酸，調節pH至2～3，攪拌1h，析出大量晶體后抽濾，烘干，得到白色固體；

4)丙谷二肽的制備：脫去叔丁氧羰基。脫去叔丁氧羰基的具備過程為：向裝有Boc-丙谷二肽19.0g，的反應瓶中，加入60ml二氯甲烷和20ml三氟乙酸，室溫反應5h，然后加入甲基叔丁基醚50ml，析出固體，抽濾，干燥得到固體丙谷二肽。

主要參考資料

[1] 丙谷二肽（丙谷二肽）的臨床應用進展

[2] 實用藥物手冊

[3] 新編臨床藥物學

[4] CN201611264255.4一種丙谷二肽（丙谷二肽）的制備方法