3939-01-3 / 1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的制備

背景及概述

哌啶酮衍生物作為一種重要的醫藥中間體，廣泛地應用于很多藥物分子結構中。4-哌啶酮是一種具有代表性的哌啶酮衍生物，其結構上的羰基、鄰位的亞甲基以及氮取代可以發生許多有機反應，因而被廣泛地應用于各種藥物分子的設計合成中。1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽中文別名：1-苯甲基-4-氧-3-哌啶羧酸甲酯鹽酸鹽，英文名稱：Methyl 1-benzyl-4-oxopiperidine-3-carboxylate hydrochloride，CAS號：939-01-3，分子式：C14H18ClNO3，分子量：283.751，沸點：366ºC at 760mmHg，熔點：185 °C (dec.)(lit.)。

制備

以 3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯為原料，經過親核取代反應合成得到目標化合物1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽[1]。其合成反應式如下圖：

圖1 1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽合成反應式

實驗部分

原料與儀器

試劑：3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基、碳酸二甲酯，泰坦科技股份有限公司；柱層析硅膠（300~400 目），青島海洋化工廠；其他所有試劑均為市售分析純。

儀器：AV300 型核磁共振儀（CDCl 3 為溶劑，TM S 為內標），德國 Bruker 公司；Ultim a GlobalSpectrom eter型質譜儀（ESI源），美國 W aters公司；RE-52AA 旋轉蒸發儀，上海亞榮生化儀器廠；SH B-Ш循環水式多用真空泵，鄭州長城工貿有限公司。

1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽的制備

在 100 mL 的三口瓶中加入 3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基 2.8 g（10 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（40 mL）和碳酸二甲酯2.0 g （11 mmol），攪拌均勻后，在 100 ℃條件下反應 9 小時，薄層色譜監測反應結束后，體系中加入 60 mL 飽和食鹽水稀釋，再加入乙酸乙酯（3×100 m L）萃取，合并有機相，再經無水硫酸鈉干燥，有機相通過旋轉蒸發儀減壓蒸干，粗品再經過硅膠柱層析進一步分離純化（ V 石油醚 / V 乙酸乙酯 = 5/1），得到1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮，產物溶于乙酸乙酯，室溫滴加稀鹽酸溶液，有固體析出，過濾，得1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽。

結果與討論

物料比對產物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應制備目標化合物1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，兩種原料的用量比例，即物料比對反應具有重要影響。當固定反應溫度 100 ℃，反應時間 10 小時，物料比對產物收率的影響，發現物料比 n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）∶n（碳酸二甲酯）= 1.0∶1 時，產物收率僅為 57.2% ，考慮到原料的價格，所以選擇碳酸二甲酯過量。當 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1 時，收率達到 75.0 % ，繼續增加碳酸二甲酯的量到 1.2∶1 時，收率沒有明顯變化。當碳酸二甲酯比例增加至1.3∶1時，收率略有降低。所以，確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1。

反應溶劑對產物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應制備目標1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，在確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1；當固定反應溫度為 100 ℃，反應時間為 10 小時，研究反應溶劑對產物收率的影響，當反應溶劑為甲苯/四氫呋喃時，產物收率僅為 28.5% 和 26.8% ，主要可能是因為他們均為非質子性非極性溶劑，所以碳酸二甲酯的溶解度較低，反應較慢，當反應溶劑為乙腈時，產物收率為 55.2% ，當反應溶劑為 DME時，產物收率略有增加為 68.6% ，當反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺時，產物收率可達到 75% ，所以，確定最佳反應溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。

反應溫度對產物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應制備目標1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，在確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1；當反應時間固定為 10小時時，研究反應溫度對產物收率的影響，當反應在 90 ℃下進行時，產物收率僅為 61.5%，當溫度升高到 100 ℃進行時，收率升高到 75.0% ， 繼續升高溫度，到達 110 及 120 ℃時，收率反而有所降低，所以，確定最佳反應溫度為 100 ℃。

反應時間對產物收率的影響

3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯反應制備目標1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，在確定最佳物料配比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1，反應溫度 100 ℃時，通過研究反應時間對產物收率的影響發現，反應 7小時時，產物收率僅為52.4% ，延長反應時間至 9小時時，產物收率可提高至76.8% ，繼續延長反應時間，直到 10小時時，產物收率沒有明顯的變化。所以，確定最佳反應時間為 9小時。

結論

本研究以 3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基和碳酸二甲酯為原料，經過親核取代反應合成得到目標1-芐基-3-甲氧羰基-4-哌啶酮鹽酸鹽，其結構經過1 H NM R 和 ESI-M S 進行確證。并進一步對影響產物收率的因素進行了考察，確定了最佳反應條件為：物料比 n（碳酸二甲酯）∶n（3-溴-4-氧代哌啶-1-芐基）= 1.1∶1；反應溫度 100 ℃；反應時間 9小時。在最佳反應條件下，目標產物收率為 76.8% 。該方法具有操作簡單、收率高等優點，為N取代-4-哌啶酮衍生物的合成提供了一種新的思路。

參考文獻

[1]朱占海,王新海.Ｎ-甲基-４-哌啶酮的合成［J］.當代化工.2012，41（8）：776-777.