393-37-3 / 5-溴-2-氟三氟甲苯(別名2-溴-5-氟三氟甲苯)的制備

背景及概述^[1][2]

2-溴-5-氟三氟甲苯是一種用途廣泛的醫(yī)藥中間體。目前，作為中間體的2-溴-5-氟三氟甲苯市場(chǎng)需求量正逐漸增大。目前公開(kāi)報(bào)道過(guò)的文獻(xiàn)專(zhuān)利中2-溴-5-氟三氟甲苯的合成主要是以間三 氟甲基氟苯為起始原料，在酸和溴化劑的存在下直接溴化得到2-溴-5-氟三氟甲苯(這里記為間三氟甲基氟苯直接溴化法，溴化劑包括溴化銅、溴化氫、N-溴代丁二酰亞胺(NBS)、 溴化二甲基溴代硫(DMBS)、二溴海因、溴化鈉、溴化鉀、氯化溴、1，3-二 溴-2，4-咪唑二酮、或其組合；酸包括濃硫酸、冰醋酸。間三氟甲基氟苯直接溴化法使用的溴化劑昂貴，反應(yīng)成本高。大連九信生物化工開(kāi)發(fā)了一種間接溴化的方法，它以間三氟甲基氟苯為起始原料，采用先硝化，再還原，再經(jīng)過(guò)重氮化，最后加氫溴酸溴化來(lái)合成2-溴-5-氟三氟甲苯。間三氟甲基氟苯間接溴化法反應(yīng)步驟較多，操作復(fù)雜，與直接溴化法相比，反應(yīng)成本仍然沒(méi)有降低。無(wú)論是直接溴化法還是間接溴化法，都使用到間三氟甲基氟苯為原料，間三氟甲基氟苯昂貴，成本高。文獻(xiàn)報(bào)道合成間三氟甲基氟苯主要有以下兩條路線(xiàn)：一是用間三氟甲基苯胺與HF-吡啶(HF摩爾分?jǐn)?shù)為0.86)、亞硝酸鈉進(jìn)行重氮化(反應(yīng)溫度需降到-30℃以下)再加熱裂解得到間三氟甲基氟苯。二是以間硝基三氟甲苯在Ph2PBr催化下-NO2被KF氟化得到間三氟甲基氟苯。方法一使用的間三氟甲基苯胺原料雖然便宜，但是反應(yīng)溫度需降到-30℃以下，在工業(yè)化生產(chǎn)上存在設(shè)備要求高，能耗大等缺點(diǎn)。方法二使用的催化劑昂貴，收率低，只有53％，反應(yīng)成本偏高。因此，尋找一種原料廉價(jià)易得、反應(yīng)條件溫和、步驟短、收率高、成本低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)的2-溴-5-氟三氟甲苯的制備方法是目前急需解決的技術(shù)問(wèn)題。

應(yīng)用^[2]

2-溴-5-氟三氟甲苯是一種用途廣泛的醫(yī)藥中間體，它可用于合成2-三氟 甲基-4-氨基苯甲腈，而2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈是用于合成抗腫瘤藥物比 卡魯胺的原料和中間體。比卡魯胺是一種抗雄激素的非皮質(zhì)類(lèi)固醇，具有良 好的耐受性，服用后無(wú)明顯副作用。其應(yīng)用舉例如下：合成2-三氟甲基-4-氨基苯甲腈，其包括如下步驟：(a)提供間三氟甲基氟苯；(b)所述間三氟甲基氟苯在酸和溴化劑的存在下發(fā)生溴化反應(yīng)，得到2-溴-5-氟-三氟甲苯；(c)所述2-溴-5-氟-三氟甲苯進(jìn)行格氏反應(yīng)制備成格氏試劑，在甲?；噭┐嬖谙掳l(fā)生甲?；磻?yīng)，得到2-三氟甲基-4-氟苯甲醛；(d)所述2-三氟甲基-4-氟苯甲醛進(jìn)行氰化反應(yīng)，得到2-三氟甲基-4-氟苯腈；(e)將所述2-三氟甲基-4-氟苯腈與氨化試劑反應(yīng)，得到2-三氟甲基-4-氨基苯腈。

制備 ^[1,3-4]

方法1：一種2-溴-5-氟三氟甲苯的制備方法，其包括以下步驟：無(wú)水條件下，有機(jī)溶劑中，將無(wú)水化合物1或化合物1’進(jìn)行裂解反應(yīng)，制得2-溴-5-氟三氟甲苯。本發(fā)明中所述的間三氟甲基苯胺的上氨基保護(hù)基的反應(yīng)、溴化反應(yīng)、脫除氨基保護(hù)基的反應(yīng)都可以在同一個(gè)反應(yīng)釜中進(jìn)行，不需要轉(zhuǎn)、存料。上述制備方法原料廉價(jià)易得、反應(yīng)步驟短、反應(yīng)條件溫和、溴素利用率高，上溴的定位選擇性高使得最終產(chǎn)品同分異構(gòu)體雜質(zhì)低、反應(yīng)轉(zhuǎn)化率高、收率高、產(chǎn)品純度高、生產(chǎn)成本低、適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

方法2：一種制備2-溴-5-氟三氟甲苯的方法，所述的制備方法以間氟三氟甲苯為原料，在濃硫酸、復(fù)合催化劑的條件下，攪拌滴加溴素，經(jīng)過(guò)分離和提純后得到2-溴-5-氟三氟甲苯：

其詳細(xì)的制備方法如下：

1）向反應(yīng)容器中依次投入相應(yīng)質(zhì)量的濃硫酸、復(fù)合催化劑和原料，保持反應(yīng)溫度 20～50℃，在攪拌的調(diào)節(jié)下緩慢滴加相應(yīng)質(zhì)量的溴素；

2）滴加完成后，保持反應(yīng)溫度為20～55℃持續(xù)反應(yīng)，采用氣相色譜儀中控監(jiān)測(cè)原料含量小于1.0%時(shí)，停止反應(yīng)；

3）將步驟2）中得到的產(chǎn)物冷卻至室溫，進(jìn)行靜置分離操作，得到粗品產(chǎn)物；

4）將步驟3）中得到粗品產(chǎn)物在水中進(jìn)行pH調(diào)節(jié)，當(dāng)pH=7時(shí)，經(jīng)過(guò)減壓蒸餾最終得產(chǎn)品。

方法3：一種2?溴?5?氟三氟甲苯的合成方法，該合成方法采用間氟三氟甲苯在硝酸/硫酸的體系中先硝化得到5?氟?2?硝基三氟甲苯，然后在蘭尼鎳的催化加氫的體系中，還原得到5?氟?2?氨基三氟甲苯，最后經(jīng)過(guò)溴化亞銅，氫溴酸，亞硝酸鈉的重氮化，溴化的方法，高收率，高純度的合成了目標(biāo)化合物2?溴?5?氟三氟甲苯。該合成方法三步即可得到產(chǎn)物，產(chǎn)品純度大于98%，收率為76.1%；原料均易得，催化劑可循環(huán)使用，反應(yīng)條件溫和易控制。包括下列步驟：

1)將間氟三氟甲苯降溫至10℃以下，加入硝酸與濃硫酸的混合物，在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應(yīng)釜中，所述混合物與間氟三氟甲苯的摩爾當(dāng)量比為1.1～1.5:1；滴加過(guò)程使溫度不超過(guò)25℃，滴加結(jié)束后，室溫反應(yīng)2.5h。冷卻，分出有機(jī)層，冷凍，用石油醚或正己烷重結(jié)晶，冷凍溫度小于10℃后過(guò)濾，干燥得中間體5?氟?2?硝基三氟甲苯；

2)向高壓釜中加入5?氟?2?硝基三氟甲苯、蘭尼鎳或鈀碳催化劑、乙醇，保持溫度30?35℃，連續(xù)充氫氣保持0.5MPa，直至不再吸氫為止。過(guò)濾，回收催化劑，減壓蒸餾回收乙醇，得到油狀物，減壓蒸餾，在70?71℃/18mmHg下，收集餾分的中間體4?氟?2?三氟甲基苯胺；

3)將4?氟?2?三氟甲基苯胺與質(zhì)量濃度為40%氫溴酸混合，用低溫浴降溫到5℃，加入溴化亞銅；將亞硝酸鈉溶于水中，在劇烈攪拌的條件下，滴加到反應(yīng)釜中；滴加完后低溫反應(yīng)30min，然后室溫反應(yīng)1～2h，反應(yīng)無(wú)氣泡時(shí)停止反應(yīng)；倒入分液漏斗中，分出有機(jī)層，產(chǎn)品層減壓蒸餾得到純品，純度大于98%，收率為76.1%。

主要參考資料

[1] CN201410652217.02-溴-5-氟三氟甲苯的制備方法

[2] CN200910247930.62-三氟甲基-4-氨基苯腈的制備方法

[3] CN201510617050.9一種制備2-溴-5-氟三氟甲苯

[4] CN201210457938.7一種2-溴-5-氟三氟甲苯的合成方法