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頭孢拉定不良反應發生率約6%。胃腸道反應如腹痛、燒心感、惡心、嘔吐及腹瀉較常見,個別消化道反應較明顯,需減量或停藥。瘙癢、皮疹、蕁麻疹、紅斑、關節痛、藥物熱偶見,有時嗜酸粒細胞增多,白細胞及中性粒細胞減少。可出現Coombs'試驗陽性,糖尿試驗假陽性等。偶見頭痛、胸悶、肝腫大,暫時性的GPT或GOT、膽血素、AKP、BUN升高等,但未出現嚴重的肝腎損害。長期使用本品偶見念珠菌或腸內不敏感細菌的過度生長或二重感染。
下面，一起來了解頭孢拉定的詳細介紹：
【概述】
頭孢拉定又稱頭孢環己烯、頭孢6號、頭孢霉定、先鋒6號，為半合成頭孢菌素的重要品種，屬于第一代頭孢菌素，可供口服和注射使用，具有廣譜、抗菌力較強、不良反應小,對β-內酰胺酶較穩定以及良好的藥代動力學性能等優點,臨床上用于上呼吸道感染(咽喉炎、鼻竇炎、中耳炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎、支氣管炎)及下呼吸道感染(急、慢性支氣管炎、大葉性肺炎、支氣管肺炎);尿路感染(膀朧炎、腎孟腎炎);皮膚及軟組織感染(膿腫、蜂窩組織炎、癤癰、膿疤瘡);胃腸道感染(細菌性痢疾、腸炎、腹膜炎);骨和關節的感染,對敗血癥、心內膜炎亦有效。
【藥理作用】
抗菌作用:頭孢拉定與頭孢氨芐的化學結構基本相似。前者側鏈上含環己二烯,后者含苯環,故兩者抗菌作用、藥物動力學及藥理作用基本相同。 對頭孢拉定敏感的G+菌有金葡萄、表葡萄菌、鏈球菌、肺炎球菌、白喉桿菌、炭疽桿菌等。對產敏及不產敏金葡萄的mk分別為2～ 8及2ng· mL-1,但對甲氧西林耐藥的金葡萄,本品也無抗菌作用。對流感桿菌本品不及青霉素類。但對氨芐西林耐藥的菌株,本品也有作用。對奈瑟菌屬(淋球菌、腦膜炎球菌)作用不及青霉素G,對產酶淋球菌的作用仍較強,頭孢拉定能抑制細菌細胞壁的合成,與青霉素結合蛋白3結合,使細菌形成絲狀體,但也可出現少許圓球體。
頭孢拉定對各種細菌產生的β內酰胺酶高度耐受。應用150株產生β內酰胺酶的金葡萄,在培養基表面生長2h,促使其產生酶,隨將各種青霉素或頭孢菌素溶液放在培養基孔穴內,繼續培養18h(37℃ ),測定各藥的抑菌圈大小和判斷它們對β內酰胺酶的相對穩定性。結果分別為:甲氧西林(2.0)、氯唑西林(2.8)、氟氯西林(7.9)、頭孢噻吩(30.0)、頭孢唑林(42.0)、頭孢噻啶(220.0)、頭孢拉定(4.2)、頭孢氨芐(11.6)。由于頭孢拉定的毒性低,故用頭孢拉定治療指數也很高。
【藥代動力學】
頭孢拉定對胃酸穩定,空腹口服后吸收快而完全,成年人口服0.25、0.5或1g后,平均達峰時間為1h,平均峰濃度分別為9.0、16.5或24.2ng?mL-1。胃內有食物可延緩其吸收,但空腹或飽腹后的T1/2及藥時曲線下面積(AUC)無差異。頭孢拉定混懸液口服后吸收更加,30min達峰,峰度為19.5ng?mL-1(口服0.5g),頭孢拉定口服后血藥濃度比頭孢氨芐略高。嬰幼兒空腹或飯后服用頭孢拉定的AUS基本不變,但頭孢氨芐飯后服用在嬰幼兒中的AUS有減少。兩者在腸內的轉運與載體攜帶有關,因而吸收非常完全。口服相同劑量后,頭孢拉定血藥濃度超過肌注本品,頭孢噻吩或頭孢匹林后血藥濃度。肌注頭孢拉定的生物利用度比口服時差,女性比男性更低,但AUS基本相近。肌注后維持時間比口服久。 口服頭孢拉定后主要從腎臟排泄,24h內排出給藥量的90%～100%,但口服后6h內尿中排出80%～90%,尿濃度可達350～4000mg?mL-1。本品主要從腎小管分泌排泄,腎功能不全時可在體內蓄積,腎病終未期時T1/2可延長至15h左右。少量藥物經膽汁排泄。
【制備方法】
1.7-ADCA四甲基胍鹽的合成 在500mL四口瓶中加入二氯甲烷338g，7-ADCA67.5g(315mmol)，冷卻至-10～-15℃。向其中滴加四甲基胍42.5g(369.5mmol)。反應溫度不低于-5℃，攪拌至全部溶解。降溫至-30℃。得7-ADCA四甲基肌鹽的二氯甲烷溶液。
2.混合酸酐的制備 將雙氫苯甘氨酸鄧氏鹽98.6g(361mmol),二氯甲烷455g,二甲基乙酰胺34.6g，加至反應瓶中,通氮氣,降溫至0℃,加入2,6-二甲基吡啶3.4g(31.5mmol)，繼續降溫至-30℃,加入特戊酰氯45.3g(376mmol),維持-10℃反應1h,冷卻至-60℃。
3.頭孢拉定的制備 將7-ADCA的四甲基胍鹽溶液迅速轉移到混合酸酐中，并升高溫度至-30℃，反應2h。然后在1h內將溫度升至-15℃，繼續反應1h。加入5g二乙胺，繼續反應30min后，取樣測量，以反應液中7-ADCA殘留量不超過2%為反應終點。 將反應液冷卻至2℃，加入去離子水600g和濃鹽酸64g，使反應液pH值始終維持在1.2，溫度維持在10℃。停止攪拌，靜置20min，分離二氯甲烷層，回收。向水層中加入活性炭4g、硅藻土1.5g，攪拌、脫色20min，過濾，合并濾液,向濾液中加入加入三乙胺，強力攪拌，調節pH值至3.0，攪開粘塊，加入晶種，繼續加入三乙胺，慢慢調節pH值至5.4。將溫度降至16℃，繼續攪拌1h。冷卻至5℃，靜置過夜。析出晶體。過濾，濾餅用50%丙酮、丙酮洗滌,抽干,真空干燥得頭孢拉定一水合物105g,含量為99.2%,總收率達91%。
圖1為頭孢拉定的合成路線
【臨床應用】
用于上呼吸道感染(咽喉炎、鼻竇炎、中耳炎、扁桃體炎、喉炎、氣管炎、支氣管炎)及下呼吸道感染(急、慢性支氣管炎、大葉性肺炎、支氣管肺炎);尿路感染(膀朧炎、腎孟腎炎);皮膚及軟組織感染(膿腫、蜂窩組織炎、癤癰、膿疤瘡);胃腸道感染(細菌性痢疾、腸炎、腹膜炎);骨和關節的感染,對敗血癥、心內膜炎亦有效。
【注意事項】
1.青霉素類和頭孢菌素類抗生素之間具有部分交叉過敏性,對青霉素過敏的患者應慎用。
2.由于本品能在血清和組織中積聚,因此對腎功能不良或疑有腎損害的患者應作仔細的臨床觀察及適當的實驗室檢查。
3.盡管動物實驗尚未發現畸胎形成,但不能確定妊娠期使用的安全性。
4.長期用藥會導致非敏感微生物的過度生長。
5.使用本品時可能會出現尿糖試驗假陽性。
【主要參考資料】
[1]郭永泰.淺析頭孢拉定的藥理作用[J].海峽藥學,2004(04):120-121.
[2]頭孢拉定(Cephradine)的藥理和臨床應用[J].新藥與臨床,1985(03):2.
[3]李會芳,王喚雨,馬騰,張志峰,閻琦.頭孢拉定的合成研究[J].河北化工,2009,32(01):31-32.