38304-91-5 / 米諾地爾的藥理作用

背景及概述^[1]

米諾地爾別名長(zhǎng)壓定，敏樂定，分子式與相對(duì)分子質(zhì)量C9H15N5O＝209.25，為白色或類白色結(jié)晶性粉末，微溶于水或氯仿，略溶于乙醇，微溶于丙酮，溶于冰醋酸。能直接作用于血管壁，擴(kuò)張小動(dòng)脈，降低外周阻力，使血壓下降，亦可增加心率及心排血量，但其降壓作用較肼屈嗪顯著而持久。米諾地爾的稀溶液，作為一種有效治療脫發(fā)的藥物，受到廣泛的關(guān)注。當(dāng)今社會(huì)，由于生活節(jié)奏的加快，人們的壓力越來越大，導(dǎo)致脫發(fā)患者越來越多，對(duì)于防治脫發(fā)類美容藥物需求量也逐年增加，米諾地爾的稀溶液作為一種安全、有效治療脫發(fā)的藥物，具有很好的應(yīng)用價(jià)值市場(chǎng)前景。在國內(nèi)，關(guān)于米諾地爾的合成研究鮮見報(bào)道，國外關(guān)于米諾地爾的合成工藝，比較復(fù)雜，收率不高。因此，對(duì)米諾地爾的合成研究具有一定的意義。

藥理作用^[2-3]

米諾地爾直接擴(kuò)張小動(dòng)脈，因而降壓，但具體機(jī)制未明。本品不擴(kuò)張小靜脈。周圍血管阻力減低后引起反射性心率加快、心排血量增加。降壓后腎素活性增高，引起水鈉潴留。本品不干擾血管運(yùn)動(dòng)反射，故不發(fā)生直立性低血壓。米諾地爾是治療脫發(fā)常用而且有效的藥物，但對(duì)其藥理作用及其作用的靶細(xì)胞，卻不十分清楚，近年來研究表明，米諾地爾可能是通過以下多種途徑促進(jìn)毛發(fā)生長(zhǎng)。

(一)刺激毛囊上皮細(xì)胞的增殖和分化：將正常人的毛囊上皮細(xì)胞在不同濃度的米諾地爾液中培養(yǎng)，在微摩爾濃度時(shí)米諾地爾可刺激毛囊上皮細(xì)胞增殖。米諾地爾硫酸鹽是刺激毛發(fā)生長(zhǎng)的活性代謝物，而硫酸轉(zhuǎn)移酶的活性在毛囊中比表皮和真皮中高。經(jīng)鼠觸須毛囊的體外組織學(xué)培養(yǎng)以及采用35S標(biāo)記的半胱氨酸合成頭發(fā)角蛋白的實(shí)驗(yàn)證實(shí)：米諾地爾及其硫酸鹽均具有生發(fā)作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示米諾地爾硫酸鹽的作用是米諾地爾的14倍，若加入磺基轉(zhuǎn)移酶的抑制劑或硫酸清除劑，可抑制米諾地爾的生發(fā)作用，但對(duì)硫酸代謝物的作用無影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：米諾地爾可以增加真皮乳頭、毛母質(zhì)、外毛根鞘和毛周圍纖維細(xì)胞合成的數(shù)量，從而延長(zhǎng)毛發(fā)生長(zhǎng)期，促進(jìn)毳毛向終毛轉(zhuǎn)化。

(二)促使血管生成，增加局部血液供應(yīng)：毛發(fā)生長(zhǎng)依靠毛乳頭的血管網(wǎng)絡(luò)供給營養(yǎng)，在毛發(fā)的不同生長(zhǎng)周期，血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的mRNA表達(dá)不同，生長(zhǎng)期血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA在真皮乳頭細(xì)胞中強(qiáng)烈表達(dá)，但在退行期和休止期則表達(dá)較少。實(shí)驗(yàn)表明，米諾地爾呈劑量依賴性增加血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子mRNA及其蛋白的表達(dá)，從而促進(jìn)真皮乳頭血管形成，增加局部血液供應(yīng)。

(三)開放鉀通道：鉀通道開放是調(diào)節(jié)毛發(fā)生長(zhǎng)的重要步驟，動(dòng)物模型的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示米諾地爾是鉀通道激活劑，可增加鉀離子的通透性，阻止鈣離子流入細(xì)胞內(nèi)，結(jié)果導(dǎo)致細(xì)胞中游離鈣離子濃度下降，而有鈣離子時(shí)，表皮生長(zhǎng)因子抑制毛發(fā)生長(zhǎng)。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

米諾地爾外用系統(tǒng)吸收僅為所用劑量的0.3%～4.5%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)米諾地爾皮下吸收的量較低，大約為5%～36%，30%～78%留在皮膚上。頭皮組織內(nèi)米諾地爾低于給藥量的5%，大約50%可能以某種方式在頭皮表面散失。搽劑中的藥物含量可能對(duì)血漿濃度有影響，用1%、5%米諾地爾搽劑治療脫發(fā)患者，每次用藥1mL，每日2次，給予1%米諾地爾搽劑3h后，血漿濃度為0～5μg/L(平均0.63μg/L)，而給予5%米諾地爾搽劑3h后，血漿濃度為0～48.7μg/L(平均2.1μg/L)。

適應(yīng)證^[2]

米諾地爾用于治療高血壓，為第二或第三線用藥。溶液劑、酊劑用于治療男性型脫發(fā)和斑禿。

用法用量^[2]

1.片劑

(1)成人：口服，開始一次2.5mg，一日2次，以后每3日將劑量加倍，逐漸增至出現(xiàn)療效，維持量每日10～40mg，單次或分次服用。最多一日不能超過100mg。

(2)小兒：口服按體重每日0.2mg/kg，一日1次給藥，以后每3日調(diào)整劑量，每次每日按體重增加0.1mg/kg，12歲以下一日最多為50mg。維持量按體重一日0.25～1mg/kg，每日單次或分次服用。

2.酊劑：每次1ml(米諾地爾50mg，約7噴)，涂于頭部患處，從患處的中心開始涂抹，并用手按摩3～5分鐘，不管患處的大小如何，均使用該劑量。每天總量不得超過2ml。

不良反應(yīng)^[2]

1.反射性交感興奮可引起心率加快、心律失常、皮膚潮紅。

2.水鈉潴留引起體重增加、下肢水腫。

3.米諾地爾溶液主要不良反應(yīng)為多毛癥。一項(xiàng)大規(guī)模的安全性試驗(yàn)表明，米諾地爾治療雄激素性脫發(fā)安全有效，不增加心血管事件，無明顯系統(tǒng)性不良反應(yīng)。由1333例女性雄激素性脫發(fā)患者參加的安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)：自發(fā)報(bào)告和調(diào)查員詢問相結(jié)合，調(diào)查除頭皮以外的其他部位頭發(fā)的生長(zhǎng)。有4%的病例出現(xiàn)多毛癥，呈劑量相關(guān)性(5%米諾地爾>2%米諾地爾>安慰劑)，9例(7例5%米諾地爾，2例2%米諾地爾)因多毛中斷治療。米諾地爾液會(huì)引起刺激性或變應(yīng)性接觸性過敏反應(yīng)，部分患者可出現(xiàn)瘙癢和頭皮脫屑的癥狀，但對(duì)變應(yīng)性接觸性皮炎患者進(jìn)行斑貼試驗(yàn)表明，對(duì)大部分患者而言，丙二醇溶劑是真正的過敏原，而不是米諾地爾本身。因此更換溶劑可以避免部分過敏反應(yīng)。5%米諾地爾液比2%米諾地爾液更易引起局部刺激反應(yīng)。

禁忌^[2]

嗜鉻細(xì)胞瘤患者禁用。

注意事項(xiàng)^[2]

1.肺源性心臟病、心絞痛、慢性充血性心力衰竭及嚴(yán)重肝功能不全者慎用。

2.使用本品治療后初期血尿素氮及肌酐增高，但繼續(xù)治療后下降至用藥前水平。

3.血漿腎素活性、血清堿性磷酸酶、血鈉可能增高。

4.血細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白可能因血液稀釋而減低。

5.應(yīng)用本品時(shí)應(yīng)定時(shí)測(cè)量血壓、體重。

6.突然停藥可致血壓反跳，故宜逐漸撤藥。

7.酊劑應(yīng)在頭發(fā)和頭皮完全干燥時(shí)使用，使用本品后，應(yīng)清洗雙手。

8.FDA對(duì)本藥的妊娠安全性分級(jí)為C級(jí)。

藥物相互作用^[2]

1.本品與其他降壓藥、硝酸鹽類同用可使降壓作用加強(qiáng)。

2.非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥、擬交感胺類與本品同用可使降壓作用減弱。

規(guī)格^[2]

片劑：2.5mg。酊劑：5%(60ml：3g)。

制備^[1]

一種米諾地爾的合成工藝，其特征在于，包括以下步驟：

A、氧化反應(yīng)

(1)將有機(jī)溶劑加入到反應(yīng)釜內(nèi)，控制釜內(nèi)溫度15-18℃；

(2)將2，4-二氨基-6-氯嘧啶固體慢慢加入反應(yīng)釜內(nèi)，加熱升高反應(yīng)釜至溶劑回流，所述的2，4-二氨基-6-氯嘧啶與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為150：300-350；

(3)將有機(jī)溶劑加入到另一個(gè)干凈的反應(yīng)釜內(nèi)，再向釜內(nèi)加入間氯過氧苯甲酸，攪拌均勻，所述的間氯過氧苯甲酸與有機(jī)溶劑的質(zhì)量比為(180-220)：(620-650)；

(4)將步驟(3)溶解好的間氯過氧苯甲酸的有機(jī)溶液抽入高位槽，回流下分批滴加至步驟(2)獲得的2，4-二氨基-6-氯嘧啶的有機(jī)溶液中，共用10-12小時(shí)分批滴加完，繼續(xù)回流攪拌至少3小時(shí)，所述的間氯過氧苯甲酸與2，4-二氨基-6-氯嘧啶的質(zhì)量比為(185-220)：150；

(5)反應(yīng)結(jié)束后自然冷卻至室溫，溶液渾濁為白色，用TLC跟蹤監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，當(dāng)TLC顯示反應(yīng)完成，進(jìn)入后處理階段；

(6)中間產(chǎn)物后處理：

a、反應(yīng)釜降溫，向釜里滴加還原性鹽的水溶液，控制溫度在25-30℃之間，淬滅反應(yīng)，滴加3-5小時(shí)后，靜置分層，無機(jī)相和有機(jī)相分開，向有機(jī)相里加入飽和食鹽水，攪拌、靜置、分層，再次分離無機(jī)相和有機(jī)相；

b、向有機(jī)相里加入石油醚充分?jǐn)嚢瑁^續(xù)水浴控溫至25-30℃之間，靜置過夜；

c、將過夜后的反應(yīng)液慢慢分次放入濾框進(jìn)行抽濾，真空抽濾，所得濾餅用

石油醚洗滌多次，再抽干，最后真空干燥得到反應(yīng)中間體2，6-二氨基-4-氯

嘧啶-1-氧化物；

B、縮合反應(yīng)

(1)先將丙酮加入反應(yīng)釜內(nèi)，然后將碳酸鉀加入丙酮里，攪拌均勻，在按比例依次加入步驟A制得的中間體2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物、哌啶，充分?jǐn)嚢瑁O(shè)置水浴溫度55-60℃條件下，進(jìn)行縮合反應(yīng)，回流10-11小時(shí)后，冷卻至室溫，用TLC跟蹤監(jiān)控反應(yīng)，乙酸乙酯為展開劑，水和茚三酮為顯色劑，當(dāng)TLC顯示反應(yīng)完成，準(zhǔn)備后處理階段，所述的中間體2，6-二氨基-4-氯嘧啶-1-氧化物：哌啶：丙酮：碳酸鉀的質(zhì)量比＝120：70-80：370-380：205-220；

(2)產(chǎn)品后處理：

a、向步驟(1)的反應(yīng)釜里慢慢滴加酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)體系的pH值；

b、當(dāng)體系的pH值調(diào)到4.5-4時(shí)，停止滴加酸度調(diào)節(jié)劑，蒸餾去除溶劑丙酮，再向反應(yīng)釜內(nèi)加入乙酸乙酯，攪拌、靜置，分層，將有機(jī)相和無機(jī)相分離；

c、向無機(jī)相中再加入乙酸乙酯攪拌、靜置，分層，分離有機(jī)相和無機(jī)相，無機(jī)相用乙酸乙酯再次分離；

d、最后合并上述所得到的有機(jī)相即乙酸乙酯層，向其中加入適量的飽和食鹽水，攪拌、靜置30-40分鐘，分層，將無機(jī)層和乙酸乙酯層分開，乙酸乙酯層用無水硫酸鈉干燥，過濾去除干燥劑，濾液減壓蒸餾，去除并回收乙酸乙酯，濃縮產(chǎn)品，得到產(chǎn)物粗品；

C、粗品精制

(1)將溶劑異丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，然后將上述所得到的粗品加入其中攪拌溶解，用冰水浴對(duì)體系降溫，所述的異丙醇的加入量是粗品質(zhì)量的3-4倍；

(2)當(dāng)體系溫度降到4℃時(shí)，開始出現(xiàn)結(jié)晶，繼續(xù)冰水浴降溫至0～4℃之間，打漿，10小時(shí)后，出現(xiàn)大量白色固體，離心甩濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體1；

(3)濾液和淋洗液混合，靜置，有大量固體產(chǎn)生，再抽濾，濾餅用石油醚多次淋洗，得到白色固體2；

(4)將白色固體1和白色固體2，在50℃下真空干燥5-6小時(shí)，得到最終產(chǎn)品。

主要參考資料

[1] CN201710478721.7一種米諾地爾的合成工藝

[2] 新編臨床藥物學(xué)

[3] 米諾地爾治療脫發(fā)的藥理與臨床研究