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2-氯-5-氟苯酚英文名稱：2-Chloro-5-Fluorophenol，分子式：C6H4ClFO，分子量：146.547，CAS登記號為3827-49-4，為透明無色至淡黃色液體。密度：1.408 g/cm3，沸點：183-185 °C。2-氯-5-氟苯酚是一種藥物中間體，可用于合成一種三唑類的后葉催產素抗拈劑。含氟類化合物是精細化工領域增長最為迅速的化學品之一，特別是芳香族含氟化合物其合成方法的開發和應用深受國內外工業界、科學界的廣泛關注。
有關2氯-5-氟苯酚的合成方法目前未見公開報道。 本文采用對氟苯胺為原料，經溴化、重氮化氯代和格氏反應引入羥基，合成出2-氯-5-氟苯酚。其合成路線如下所示。
圖1 2-氯-5-氟苯酚合成路線圖
在2000 mL的四口燒瓶中倒入540mL水和240mL 36％鹽酸，開動攪拌，在30°C以下加入129.0g 對氟苯胺，在20~45°C時滴加160.0 g液溴。隨著反應的進行，瓶內出現大量灰色顆粒狀固體。滴完后保溫0.5 h，反應完全。抽濾、水洗3次，用95％乙醇溶解濾餅后再用飽和NaHCO3水溶液調節溶液的pH至 8 ~9，減壓蒸餾，收集75-78 °C/5 kPa的餾份，得2-溴-4-氟苯胺。
在2000 mL的四口燒瓶中倒入1000 mL水，攪拌下加入208.0 g2-溴-4-氟苯胺，加入310 mL濃硫酸，控制瓶內溫度低于 80℃。 加畢升溫至80~90 °C 保溫0.5 h成鹽后，降溫至0 ~5℃，滴加由72.0 g(l.04 mol)NaN02溶于100 mL水中形成的溶液，控制滴加速度，使不產生大量紅棕色二氧化氟氣體為宜。 滴加完畢后保溫0.5 h，濾去少量固體雜質，低溫保存備用。
在另一個5000 mL的四口燒瓶中加入 79. 2 g(0. 80 mol) CuCl，攪拌下加入520mL濃鹽酸，加畢升溫滴加上述重氮液，控制反應溫度在70～90℃ ，滴加完畢后在80℃ 左右保溫1,5 h。降溫至50℃ 左右分層后倒去上層水溶液，添加約1000 mL的水，升溫，利用水蒸氣蒸餾出油狀粗品，再減壓蒸餾，收集62～64℃／5 kPa的餾份，得1-溴-2-氯-5-氟苯。
在于燥潔凈帶干燥管的2000 mL四口燒瓶里加由6.6 g(0.275 too1)鎂絲和50 mL THF組成的溶液，用氮氣置換空氣，強烈攪拌。用恒壓滴液漏斗先滴加由57.0 g(0.25 mo1)的1-溴-2-氯-5-氟苯和600 mL THF組成的混合溶液的量的1／10左右，加一顆碘粒用電吹風加熱做引發反應。引發成功后，控制在回流溫度(約66℃)滴加余下的9／10的溶液，滴加速度控制在以溶液有微微回流狀態為宜。隨著反應的深入，燒瓶內的溶液呈現渾濁的棕紅色，且越來越深。滴畢后保溫1 h生成2-氯-5-氟苯基溴化鎂。用冰鹽水浴把體系降溫到-10～-5℃ ，慢慢滴加由55.0 g(0.285 too1)過氧化苯甲酸叔丁酯和100 mL的THF混合而成的溶液，反應劇烈放熱，維持反應溫度一5℃。加完后撤去冰水浴讓其慢慢升溫到室溫，保溫1 h后，結束反應。在室溫下滴加約600 mL 10％ 的鹽酸，酸化上述混合溶液至pH<2，洗去鹵化鎂，再用甲苯(50mL×3)萃取油層。靜置分取油層，用10％ 的氫氧化鈉水溶液調節油層的pH至11左右洗去副產物，靜置分取油層，用蒸餾水(50 mL×3)洗滌至pH為中性。經無水硫酸鈉干燥后，減壓脫溶得到2-氯-5-氟苯基叔丁基醚。
在250 mL的四口燒瓶里加入70 mL水、30mL濃鹽酸和41．1 g上述2-氯-5-氟苯基叔丁基醚，升溫至90℃ 左右回流保溫3.5 h，氣相色譜跟蹤分析至醚水解完全。降溫，分取油層，水層用甲苯萃取(15 mL×3)，合并油層，無水硫酸鈉干燥，精餾，收集75～80℃／5 kPa的餾份，降溫后得到2-氯-5-氟苯酚。
在溴化結束的反應后處理階段如水洗、堿洗的操作時，應多次洗滌去除溴化鈉等雜質，防止后續重氮化氯代反應時發生溴代生成溴化副產物；溴化結束生成的灰色顆粒狀固體如果不用溶劑溶解后調堿，而是在水洗后直接調堿的話，則會因調堿過程不完全而得到2-溴-4-氟苯胺的鹽酸鹽和2-溴-4-氟苯胺的混合物，影響后續反應的順利進行。
若采用鹽酸體系做重氟鹽，則會導致得到的重氮液不澄清、有大量固體物的后果，過濾除去固體后做氯代，得到的1-溴-2-氯-5-氟苯其摩爾產率較低。
我們另外還查找了一種方法合成2-氯-5-氟苯基叔丁基醚，即采用硼酸三丁酯和1-溴-4-氯-5-氟苯為原料發生格氏反應生成2-氯-5-氟苯基叔丁基醚硼酸酯。經檢測，原料硼酸三丁酯中水分含量為0.32％ ，反應無法引發成功。隨后設計用吸水劑降低水分，結果水分含量始終在0.30％左右，反應無法順利進行。而我們所購買的過氧化苯甲酸叔丁酯中的水分含量為0.11％，格氏反應很容易就可引發成功。
本文提出了一種以價格相對低廉的對氟苯胺為原料，經溴化、重氮化氯代和格氏反應引入羥基的方法，合成出了2-氯-5-氟苯酚。利用此法合成出的2-氯-5-氟苯酚其價格在目前市場上具有一定的競爭優勢。
[1] 趙昊昱, 2-氯-3,5-二氟苯酚的合成[J]化學試劑.2010.32 (8 ).759～761.