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嘧啶類化合物因其具有結構簡單且具有光譜的藥物活性等特點在農藥和醫藥研究中占有非常重要的位置。含有嘧啶結構的藥物，在抗癌、抗心腦血管疾病、抗微生物感染等方面都有著很好的治療效果，很多農藥如殺菌劑、殺蟲劑也含有嘧啶環結構。
因此含有嘧啶結構的中間體開發越來越受到人們的重視。而三氟甲基因其具有強電負性、高穩定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入往往使化合物的性質，特別是生理活性發生顯著的改變，因此開發含三氟甲基的嘧啶類中間體有著重要的經濟價值和社會價值。
有研究提供了一種合成4- 氯-2-甲基-6-三氟甲基嘧啶合成方法。這種方法有以下缺點：1）采用的是單一溶劑甲醇，溫度最高局限在80℃左右，不利于通過升高溫度提高收率。2）因為產物有醇生成，溶劑本身對反應的平衡產生抑制作用。3）第二步氯化采用二氯亞砜和DMF作溶劑，此方法副產物多，收率低。因此，需要對現有技術作出改進，提高三氟甲基的嘧啶類中間體的生產效率。
4-氯-6-三氟甲基嘧啶類化合物的制備方法，以三氟乙酰基乙酸乙酯、鹽酸醚為原料，用堿催化劑，與烴類和醇類混合物為溶劑回流反應；4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物與三氯氧磷和乙腈混合，80～150℃下反應2～24小時；除去溶劑并加水、堿化，用有機溶劑萃取。具體的技術方案包括如下步驟：
1）三氟乙酰基乙酸乙酯、鹽酸醚和堿催化劑與混合有機溶劑混合，120～130℃下回流反應8～16小時，在反應過程中用分水器進行水油分離，去除水分；去除混合有機溶劑，用酸調整pH至中性（6.5～7.5），用有機溶劑（乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚等）萃取干燥得到式（III）結構的4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物；
所述的混合有機溶劑為烴類有機溶劑與醇類有機溶劑的混合物；所述的烴類有機溶劑為芳烴，優選為甲苯、二甲苯、氯苯中的一種或幾種；醇類溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇中的一種或幾種；烴類有機溶劑與醇類溶劑的體積比為1：1～3：1；優選的，烴類有機溶劑為甲苯，醇類有機溶劑為乙醇；堿催化劑為氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉、甲醇鉀、乙醇鈉和乙醇鉀中的一種或幾種；三氟乙酰基乙酸乙酯、鹽酸醚和堿催化劑的摩爾比為1：1～3：2～10。
2）步驟（1）產物4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物與三氯氧磷和腈類溶劑混合，用二異丙基乙基胺為催化劑，80～150℃下反應2～24小時；4-羥基-6- 三氟甲基嘧啶類化合物、三氯氧磷、催化劑和乙腈的用量比為1mol：5～10mol：0.1～0.3mol：1～3L；腈類溶劑為乙腈或丙腈。
去除乙腈和未反應的三氯氧磷，在-2～4℃條件下加入水，用堿將溶液堿化至pH為8.5～10，有機溶劑（乙酸乙酯、二氯甲烷、乙二醇二甲醚等）萃取，取有機相干燥；所加入的水與腈類溶劑的體積比為1：1～4。4-羥基-6-三氟甲基嘧啶類化合物與三氯氧磷和腈類溶劑混合，加熱至80～150℃反應20～40分鐘后加入二異丙基乙基胺。
[1] CN201210378559.94-氯-6-三氟甲基嘧啶類化合物的制備方法