37517-28-5 / 阿米卡星的藥理作用

背景及概述^[1]

阿米卡星為半合成氨基糖苷類(lèi)抗生素，其抗菌譜較廣，對(duì)多種細(xì)菌具有較強(qiáng)的抗菌力；其硫酸鹽已成為世界上臨床常用的一線抗感染藥，并在不斷開(kāi)發(fā)新的劑型和用途。硫酸阿米卡星適用于銅綠假單胞菌及其他假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌屬、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬、不動(dòng)桿菌屬等敏感革蘭陰性桿菌與葡萄球菌屬(甲氧西林敏感株)所致嚴(yán)重感染，如菌血癥或敗血癥、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、下呼吸道感染、骨關(guān)節(jié)感染、膽道感染、腹腔感染、復(fù)雜性尿路感染、皮膚軟組織感染等。由于其對(duì)多數(shù)氨基糖苷類(lèi)鈍化酶穩(wěn)定，故尤其適用于治療革蘭陰性桿菌對(duì)卡那霉素、慶大霉素或妥布霉素耐藥菌株所致的嚴(yán)重感染。阿米卡星，又名丁胺卡那霉素，分子量585。目前最常用的合成路線是硅烷基保護(hù)路線，如文獻(xiàn)“丁胺卡那霉素的新合成方法”(作者：蔣忠良、王宇；精細(xì)與專(zhuān)用化學(xué)品，2004，12(10)，26-28)記載的主要工藝為：(1)以卡那霉素A(KMA)為原料經(jīng)硅烷化對(duì)卡那霉素的11個(gè)氨基和羥基進(jìn)行保護(hù)得到甲基硅烷基卡那霉素；(2)以γ-N-鄰苯二甲酰亞胺基-α-羥基丁酸(PHBA)和N-羥基-鄰苯二甲酰亞胺(NOP)為原料在二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)存在下制得活性酯化合物；(3)以甲基硅烷基卡那霉素與活性酯進(jìn)行酰化(酯交換反應(yīng))，再經(jīng)酸解、肼解反應(yīng)得到阿米卡星。

藥理作用^[2]

阿米卡星舊稱(chēng)丁胺卡那霉素，為卡那霉素的半合成衍生物，對(duì)葡萄球菌、銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、結(jié)核桿菌有較強(qiáng)的抗菌活性，對(duì)腸道革蘭陰性桿菌和銅綠假單胞菌所產(chǎn)生的乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定，慶大霉素、妥布霉素和奈替米星等耐藥的腸桿菌科細(xì)菌多數(shù)對(duì)本品敏感；肺炎鏈球菌、鏈球菌、腸球菌、洋蔥假單胞菌對(duì)本品多耐藥。與青霉素類(lèi)或頭孢菌素類(lèi)聯(lián)合常有協(xié)同作用。適用于治療敏感菌引起的腎盂腎炎、尿路感染、呼吸道及肺部感染等。

藥代動(dòng)力學(xué)^[3]

肌注75mg/kg后血藥峰濃度可達(dá)18～25μg/mL。成人75mg/kg，30分鐘靜滴后，1.5小時(shí)血藥峰濃度可達(dá)25μg/mL，8～12小時(shí)后濃度低于2μg/mL。因此，對(duì)于重癥患者應(yīng)一日給藥3次，T_1/2為1.8～2.5小時(shí)。本品較易滲入胸水、腹水，在腦脊液中不能達(dá)到有效濃度。用藥后24小時(shí)內(nèi)有94%～98%的藥物在尿中以原形排泄，腎功能不足者排泄量顯著減少。

適應(yīng)證^[3]

用于敏感菌所致的細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、敗血癥，呼吸道、腹腔、軟組織、骨和關(guān)節(jié)、燒傷、手術(shù)后感染及復(fù)發(fā)性尿路感染。

不良反應(yīng)^[3]

與鏈霉素相似，主要對(duì)腎臟和聽(tīng)力有損害作用。

藥物相互作用^[3]

1．本品與其他氨基糖苷類(lèi)合用或先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可增加耳毒性、腎毒性及神經(jīng)肌肉阻滯作用。2．本品與神經(jīng)肌肉阻斷藥合用可加重神經(jīng)肌肉阻滯作用，導(dǎo)致肌肉軟弱、呼吸抑制等癥狀。本品與卷曲霉素、順鉑、依他尼酸、呋塞米或萬(wàn)古霉素（或去甲萬(wàn)古霉素）等合用，或先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可能增加耳毒性與腎毒性。3．本品與頭孢噻吩或頭孢唑林局部或全身合用可能增加腎毒性。本品不宜與兩性霉素B、頭孢噻吩、磺胺嘧啶和四環(huán)素等注射劑配伍，不在同一瓶中滴注。4．本品與多粘菌素類(lèi)注射劑合用或先后連續(xù)局部或全身應(yīng)用，可增加腎毒性和神經(jīng)肌肉阻滯作用。5．其他腎毒性藥物及耳毒性藥物均不宜與本品合用或先后應(yīng)用，以免加重腎毒性或耳毒性

注意事項(xiàng)^[3]

1．交叉過(guò)敏，對(duì)一種氨基糖苷類(lèi)過(guò)敏的患者可能對(duì)其他氨基糖苷也過(guò)敏。2．在用藥過(guò)程中應(yīng)注意進(jìn)行下列檢查：(1)尿常規(guī)和腎功能測(cè)定，以防止出現(xiàn)嚴(yán)重腎毒性反應(yīng)。(2)聽(tīng)力檢查或聽(tīng)電圖檢查，尤其注意高頻聽(tīng)力損害，這對(duì)老年患者尤為重要。3．療程中有條件時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血藥濃度，尤其新生兒、老年和腎功能減退患者。每12小時(shí)給藥7.5mg/kg者血藥峰濃度應(yīng)保持在15～30μg/ml，谷濃度5～10μg/ml；一日1次給藥15mg/kg者血藥峰濃度應(yīng)維持在56～64μg/ml，谷濃度應(yīng)為<1μg/ml。4．下列情況應(yīng)慎用本品：(1)失水，可使血藥濃度增高，易產(chǎn)生毒性反應(yīng)。(2)第8對(duì)腦神經(jīng)損害，因本品可導(dǎo)致前庭神經(jīng)和聽(tīng)神經(jīng)損害。(3)重癥肌無(wú)力或帕金森病，因本病可引起神經(jīng)肌肉阻滯作用，導(dǎo)致骨骼肌軟弱。(4)腎功能損害者，因本品具有腎毒性。5．對(duì)診斷的干擾本品可使丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、血清膽紅素濃度及乳酸脫氫酶濃度的測(cè)定值增高；血鈣、鎂、鉀、鈉濃度的測(cè)定值可能降低。6．氨基糖苷類(lèi)與β內(nèi)酰胺類(lèi)（頭孢菌素類(lèi)與青霉素類(lèi)）混合時(shí)可導(dǎo)致相互失活。本品與上述抗生素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)必須分瓶滴注。阿米卡星亦不宜與其他藥物同瓶滴注。7．應(yīng)給予患者足夠的水份，以減少腎小管損害。8．配制靜脈用藥時(shí)，每500mg加入氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液或其他滅菌稀釋液100～200ml。成人應(yīng)在30～60分鐘內(nèi)緩慢滴注，嬰兒患者稀釋的液量相應(yīng)減少。

用法與用量^[3]

肌注或靜注，成人每12小時(shí)0.2g，每日劑量不超過(guò)1.5g。小兒按體重每日7.5mg/kg，一日2次，應(yīng)注意血藥濃度監(jiān)測(cè)

制劑與規(guī)格^[3]

注射劑：2mL∶200mg。

制備^[4]

一種環(huán)境友好的阿米卡星的合成方法，包括活性酯的合成、卡那霉素A硅烷化物的合成、酰化反應(yīng)、水解反應(yīng)和降解反應(yīng)，合成方法具體為：

(1)以丙酮為溶劑，2(S)-2-羥基-4-氨甲酰基丁酸和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺，在N，N-二環(huán)己基碳二酰亞胺(DCC)存在下進(jìn)行反應(yīng)，得到含活性酯的反應(yīng)液；

(2)將上述反應(yīng)液過(guò)濾除去白色沉淀物(N，N'-二環(huán)己基脲DCU)，將濾液加入到卡那霉素A硅烷化物的丙酮溶液中進(jìn)行酰化反應(yīng)；

(3)酰化反應(yīng)結(jié)束后加入鹽酸調(diào)pH＝2.0-3.0，減壓蒸餾除去溶劑，加水稀釋?zhuān)M(jìn)行水解反應(yīng)；

(4)將料液降溫至-20～-10℃，加入氫氧化鈉溶液，然后滴加次氯酸鈉溶液進(jìn)行降解反應(yīng)，滴加過(guò)程中維持料液溫度-20～-5℃，滴加完成后-20～-5℃反應(yīng)0.5～5小時(shí)；反應(yīng)結(jié)束后滴加硫酸調(diào)pH＝4-5，降溫至0-3℃析出固體硫酸鈉，過(guò)濾；然后經(jīng)CD180樹(shù)脂純化、濃縮及凍干得到固體阿米卡星。

主要參考資料

[1] CN201410427822.8一種阿米卡星的合成方法

[2] 常用新藥精匯手冊(cè)

[3] 口腔臨床藥物手冊(cè)

[4] CN201510677676.9一種環(huán)境友好的阿米卡星的合成方法