37517-28-5 / 阿米卡星五大不良反應(yīng)，知多少？

阿米卡星（Amikacin，AK）又名為“丁胺卡那霉素”，是第三代半合成氨基糖苷類(lèi)抗生素，用于需氧G-桿菌引起感染性疾病的治療，對(duì)許多腸道G-桿菌所產(chǎn)生的氨基糖苷類(lèi)鈍化酶穩(wěn)定，不會(huì)因此類(lèi)酶鈍化而失去抗菌活性，作用于細(xì)菌核糖體的 30S 亞單位，抑制細(xì)菌合成蛋白質(zhì)。抗菌譜較廣，屬于國(guó)家基本藥物品種，臨床應(yīng)用廣泛，但是其不良反應(yīng)也相對(duì)較重，下面讓我們看看阿米卡星的不良反應(yīng)有哪些。

圖來(lái)自：董洪新《阿米卡星不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析》.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析 2008 ，8（2）：146

一、過(guò)敏反應(yīng)

論壇案例：一急性胃腸炎病人，我配以阿米卡星0.6g+654-2 10mg+0.9%NS 250ml ivgtt,十分鐘后病人出現(xiàn)胸悶，氣促，惡心嘔吐，立即換瓶予以抗過(guò)敏治療后好轉(zhuǎn)。

圖為論壇原圖

圖來(lái)自：嚴(yán)常開(kāi)，曾繁典《阿米卡星過(guò)敏中文文獻(xiàn)分析》，藥物流行病雜志，2002,11（5）:242

（一）臨床特征：過(guò)敏反應(yīng)主要發(fā)生在靜脈滴注后

①發(fā)生時(shí)間：過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生時(shí)間在用藥后 2 min～ 5 d 不等, 多數(shù)在 60 min 內(nèi)。

②藥疹表現(xiàn)：大多先于全身皮膚瘙癢, 繼而出現(xiàn)胸悶 、氣急及顏面、頸、耳、前胸乃至全身起紅色皮疹, 壓之褪色。有的皮膚呈鱗片狀脫落, 并有雙肘關(guān)節(jié)損害。更有甚者面色蒼白、口唇紫紺 、心慌、呼吸困難。

③過(guò)敏性休克：患者突感心悸、胸悶、氣急、頭暈、眼花、惡心、嘔吐、畏寒、四肢肌肉顫動(dòng), 隨后出現(xiàn)面色蒼白、口唇紫紺、脈弱、血壓下降甚至為零。

⑤過(guò)敏死亡：患者突感全身不適 、咳喘、口唇發(fā)紺、意識(shí)喪

失、口吐白沫、呼吸困難、心跳停止。

（二）特點(diǎn)

①無(wú)性別和年齡的差異 。

②在使用后 60min內(nèi)發(fā)生頻率最高 。

③過(guò)敏反應(yīng)者中有相當(dāng)一部分無(wú)藥物過(guò)敏史。

④停藥后及抗過(guò)敏治療, 大部分可在2h內(nèi)恢復(fù) 。

⑤搶救不及時(shí)或青霉素類(lèi)過(guò)敏者或高敏體質(zhì)者,可能引起死亡。

二、引起嚴(yán)重低血鉀

阿米卡星與腎小管細(xì)胞受體酸性磷脂結(jié)合，轉(zhuǎn)變了細(xì)胞膜磷脂代謝而影響了細(xì)胞膜對(duì)于陽(yáng)離子（鉀）的通透性，鉀排出增多，導(dǎo)致低鉀血癥。

例：患者，男，36歲靜脈滴注5%GNS+阿米卡星0.4g+林可霉素1.8g+氯化鉀1g后，中午即感到四肢無(wú)力，抬腿困難，行走需扶持，下午加重致上肢不能舉。血鉀1.6mol•L^-1

臨床特征：表現(xiàn)為神經(jīng)肌肉應(yīng)激性減退。

①當(dāng)血清K+<3.0mmol/L時(shí)可出現(xiàn)四肢肌肉軟弱無(wú)力，肌無(wú)力常由雙下肢開(kāi)始后延及雙上肢，雙側(cè)對(duì)稱(chēng)以近端較重。

②低于2.5mmol/L時(shí)可出現(xiàn)軟癱，以四肢肌肉最為突出，腱反射遲鈍或消失，當(dāng)呼吸肌受累時(shí)則可引起呼吸困難中樞神經(jīng)系統(tǒng)，表現(xiàn)癥狀為精神抑郁倦怠神志淡漠嗜睡神志不清甚至昏迷等。

三、耳毒性

臨床表現(xiàn)：阿米卡星能引起前庭及耳蝸損害 ,導(dǎo)致平衡功能失調(diào)及中毒性耳聾。 首先表現(xiàn)為前庭功能障礙 ,多為雙側(cè)性 ,聽(tīng)力障礙出現(xiàn)較晚。臨床主要表現(xiàn): 惡心、嘔吐、頭昏、耳鳴、眩暈和共濟(jì)失調(diào) ,多在用藥 1～ 2周發(fā)生 ,少數(shù)停藥數(shù)周也可發(fā)生。

根據(jù)《2016年兒童用藥安全調(diào)查報(bào)告白皮書(shū)》顯示，因用藥不當(dāng)，我國(guó)每年約有3萬(wàn)名兒童耳聾。而氨基糖苷類(lèi)藥物的主要不良反應(yīng)便有耳毒性，這里提醒我們的醫(yī)務(wù)人員和藥師，在為患者使用阿米卡星（或其他氨基甙類(lèi)抗生素）時(shí)，一定要警惕耳毒性不良反應(yīng)的發(fā)生；對(duì)青少年（尤其是嬰幼兒）患者盡量不要使用；如確有必要使用，也應(yīng)盡量稀釋使?jié)舛炔灰^(guò)高，靜脈點(diǎn)滴（包括肌肉注射）速度不要過(guò)快（嚴(yán)禁靜脈注射）；并且應(yīng)在用藥過(guò)程中注意聽(tīng)力以及腎功能檢查。一旦出現(xiàn)異常情況應(yīng)立即停藥，并給予相應(yīng)處理（或請(qǐng)相應(yīng)科室會(huì)診、轉(zhuǎn)診處理）。

四、腎毒性

氨基糖苷類(lèi)腎毒性損害近曲小管上皮細(xì)胞，引起腎小管腫脹，甚至壞死，出現(xiàn)蛋白尿、管型尿或紅細(xì)胞尿，嚴(yán)重者可出現(xiàn)氮質(zhì)血癥、腎功能不全等。阿米卡星使用后，患者可出現(xiàn)血尿，排尿次數(shù)減少或尿量減少、血尿素氮、血肌酐值增高等。大多系可逆性，停藥后即見(jiàn)減輕，但亦有個(gè)別出現(xiàn)腎功能衰竭的報(bào)道。

例：患者女，37歲。 因腹痛、腹瀉，水樣便，6次/d， 于2005年5月16日到當(dāng)?shù)劓?zhèn)醫(yī)院就診，診斷為急性腹瀉。分別給予阿莫西林6.0g+0.5%葡萄糖氯化鈉注射液500ml， 阿米卡星0.4g+5%葡萄糖注射液500ml靜脈滴注，1次 /d；同時(shí)口服腸炎寧2片，2次/d。首次輸液結(jié)束后約30min，患者排尿?yàn)轷r紅色肉眼血尿，伴尿頻、尿急、尿痛、小腹墜脹感、兩側(cè)腰部疼痛。B超顯示：雙腎、輸尿管和膀胱均無(wú)異常， 故未作任何處理。5月17 日上午停用阿米卡星注射液，只給予阿莫西林6.0g靜脈滴注，同時(shí)口服腸炎寧片， 劑量同上。輸液結(jié)束后約 30min， 又見(jiàn)大量全程鮮紅色血尿，尿中有膜狀物， 且上述伴隨癥狀更為嚴(yán)重， 并出現(xiàn)尿少、 食欲不振、 惡心嘔吐、 精神萎靡等。 5 月18日來(lái)我院就診。 門(mén)診以急性間質(zhì)性腎炎收入腎內(nèi)科住院治療。入院診斷： 藥物性急性腎功能衰竭。立即停用靜脈滴注藥物， 腸炎寧片繼續(xù)服用， 同時(shí)給予止血、 糾正酸中毒、 護(hù)腎等對(duì)癥支持治療， 癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)。后經(jīng)腎功能檢查，立即進(jìn)行血液透析治療，次日進(jìn)行兩次透析后，第三日全程尿液清亮，腎功能恢復(fù)正常，于23日痊愈出院。

此例急性腎功能衰竭是阿莫西林、 阿米卡星超劑量使用所致， 并且經(jīng)再次使用阿莫西林后癥狀加重。由于缺少特異性拮抗劑，阿米卡星過(guò)量或引起毒性反應(yīng)時(shí)，主要用對(duì)癥療法和支持療法，同時(shí)補(bǔ)充大量水分。血液透析或腹膜透析有助于從血中清除阿米卡星。

五、神經(jīng)抑制

氨基糖苷類(lèi)有筒箭毒樣不良反應(yīng), 其作用機(jī)制可能是其與乙酰膽堿受體結(jié)合, 阻斷神經(jīng)-肌肉接頭興奮傳遞 , 使肌肉松弛麻痹 , 導(dǎo)致呼吸困難。箭毒樣作用有漸進(jìn)型和急進(jìn)型之分, 漸進(jìn)型主要表現(xiàn)為呼吸困難逐漸加重 , 及時(shí)停藥可緩解或消失;急進(jìn)型表現(xiàn)為用藥過(guò)程中突然出現(xiàn)呼吸抑制, 高度呼吸困難、紫紺、雙肺哮鳴音,來(lái)勢(shì)兇猛,可用新斯的明可解救。在過(guò)敏反應(yīng)中也有上述現(xiàn)象，搶救時(shí)應(yīng)注意區(qū)別。

總結(jié)：

1.首先引起不良反應(yīng)的較大部分原因是因?yàn)閯┝窟^(guò)大或超劑量導(dǎo)致的，故在劑量這一點(diǎn)需要著重注意。

造成臨床超劑量應(yīng)用阿米卡星誤導(dǎo)的原因：許多醫(yī)學(xué)教科書(shū)記載錯(cuò)誤是主要的原因,由于這些教科書(shū)發(fā)行 量大,讀者數(shù)量眾多,危害巨大。摘要如下:

①阿米卡星的劑量: 成人1.0 ~1.5g / d ,分2~ 3次肌內(nèi)注射。[江明性, 主編.藥理學(xué).第四版,北京:人民衛(wèi)生出版社, 1996，297]

②阿米卡星的劑量: 成人劑量:1.0g/d ,肌注或靜滴,分2~3次.小兒劑量:15mg/kg•d ,肌注或靜滴,分2~ 3次。[趙炳華,主編.兒科護(hù)理學(xué),第一版,北京:人民衛(wèi)生出版社, 1998 ,332]

③阿米卡星的劑量: 7.5~10mg/k g •次, <7天新生兒, 2/d ; > 7天新生兒, 3/d。[王慕遨,主編.兒科學(xué),第四版.北京:人民衛(wèi)生出版社, 1998,121]

④阿米卡星的劑量：< 7天新生兒,10mg/kg•d,(分2次;)7天新生兒, 15mg/kg•d,分2次。阿米卡星的劑量：成人:0.2~0.4g/d,分2次,肌注。小兒:10~15 mg/kg•d,分2次,肌注。[許積德,主編.小兒內(nèi)科學(xué),第三版.北京:人民衛(wèi)生出版社.1997,90;496][許積德,主編. 小兒內(nèi)科學(xué),第三版.北京:人民衛(wèi)生生出版社.1997,496]

⑤阿米卡星的劑量:肌注 、靜注(小兒) :10~15mg/kg•d,分2~3次, 新生兒10mg/kg•d。阿米卡星的劑量:小兒:10~15mg/kg•d,分2~3 次肌注。[吳瑞平,胡亞美,江載芳,主編.諸福棠實(shí)用兒科學(xué).第六版.北京:人民衛(wèi)生出版社.1998,346~347;2601]

⑥阿米卡星的劑量:成人:肌內(nèi):每日15mg/kg,分2~次。靜滴:每次7.5mg/kg,每8h小時(shí)1次。小兒:肌內(nèi)每日15mg/kg,7日以下新生兒,每日10mg/kg,7日以上新生兒,每日15mg/kg,分2次。靜滴:同肌內(nèi), 重癥:每日20~30mg/kg,分3次,(限于4 ~ 12歲兒童)。[上海 醫(yī)科大學(xué)兒科醫(yī)院,主編.實(shí)用藥物手冊(cè).第四版.上海:上海科學(xué) 技術(shù)出版社,1995, 48- 487]

⑦阿米卡星的劑量:成人: 0.5~ 0.75g/d , 2次/天,肌注。兒童:15mg/kg•d, 2次/天,肌注。阿米卡星的劑量:兒童:15mg/kg•d,分2-3次,肌注或靜滴。[吳梓梁, 高鐵錚,陳達(dá)光,主編.兒科學(xué),第一版,鄭州:河南醫(yī)科大學(xué)出版社.1998:53;617]

由于客觀條件限制，臨床醫(yī)生很少親自閱讀藥典等權(quán)威書(shū)籍,常以教科書(shū)為準(zhǔn)，以至于此。

阿米卡星的正確劑量：

1．成人，肌內(nèi)注射或靜脈滴注。單純性尿路感染對(duì)常用抗菌藥耐藥者每12小時(shí)0.2g；用于其他全身感染每12小時(shí)7.5mg/kg，或每24小時(shí)15mg/kg。成人一日不超過(guò)1.5g，療程不超過(guò)10天。

2．小兒，肌內(nèi)注射或靜脈滴注。首劑按體重10mg/kg，繼以每12小時(shí)7.5mg/kg，或每24小時(shí)15mg/kg。

3．腎功能減退患者：肌酐清除率>50～90ml/min者每12小時(shí)給予正常劑量(7.5mg/kg)的60～90％；肌酐清除率10～50ml/min者每24～48小時(shí)用7.5mg/kg的20～30％。

目前我國(guó)阿米卡星制劑主要有：硫酸阿米卡星注射液、注射用阿米卡星、阿米卡星滴眼液、阿米卡星洗液、硫酸阿米卡星氯化鈉注射液等，其用法用量均不超過(guò)上述國(guó)家藥監(jiān)局所規(guī)定的用量，本文所討論的阿米卡星不良反應(yīng)也是以注射劑為主。

2.導(dǎo)致不良應(yīng)的另一個(gè)原因是與其他藥物的相互作用，使得原本輕微的不良反應(yīng)加重，出現(xiàn)危重后果。

3.患者的個(gè)體差異，由于患者其自身對(duì)藥物的敏感性存在差異，所以，肌注后30min、靜滴開(kāi)始30min需要特別注意觀察患者的狀況，發(fā)現(xiàn)異常，立即藥，采用積極救治措施；特殊人群如腎功能不全者、帕金森病等慎用本品。