374538-01-9/4-氟-3-醛基苯硼酸的制備和應用

背景及概述^[1-2]

4-氟-3-醛基苯硼酸是一種有機中間體，可用于Suzuki金屬偶聯反應的原料。4-氟-3-醛基苯硼酸可用于制備具有抗腫瘤活性的香豆素類化合物。

制備^[1]

將 FeCl2 (3.2 mg, 0.025 mmol)、芳基硼 (0.25 mmol)、K2S2O8 (68.3 mg, 0.25 mmol)、四正丁基溴化銨 (40.7 mg, 0.125 mmol)、MeCN (1 mL) 、H2O (1mL) 和聚甲基氫硅氧烷 (170 μL, 0.75 mmol) 裝入 25 mL 燒瓶。將反應混合物在大氣壓和 80 °C 下攪拌 12 小時。將混合物冷卻至室溫。用 10 mL 鹽水稀釋反應混合物并用乙酸乙酯 (3 x 10 mL) 萃取。合并有機相并濃縮，得到粗產物。通過硅膠柱色譜法(石油醚/乙酸乙酯)純化殘余物，得到(4-氟-3-甲?；交?硼酸。

應用^[2]

4-氟-3-醛基苯硼酸可用于制備具有下述結構的香豆素類化合物，可作為新的NEDD8激活酶抑制劑。

惡性腫瘤是一大類嚴重危害人類健康的常見多發疾病，其致死率高，僅次于心腦血管疾病。據世 界衛生組織統計，2012年全世界約有820萬人死于癌癥，預計2030年因癌癥死亡的人數將超過1100 萬。中國是癌癥發病率和病死率較高的國家，每年因此造成的經濟損失高達數千億元，并且隨著人口 老齡化、生態及生活環境的惡化，這種趨勢更有可能加劇。因此，尋找治療腫瘤的有效藥物備受關注。

NEDD8是由81個氨基酸殘基組成的蛋白質，與泛素有60％的一致性和80％同源性。它通過級聯酶促反應特異性與待修飾蛋白結合的過程被稱為Neddylation。該過程與UPS類似：首先，成熟的 NEDD8在NEDD8激活酶(E1)催化下，ATP依賴性激活；然后被轉移至NEDD8結合酶(E2)； 最后在NEDD8連接酶(E3)作用下，共價連接于被修飾蛋白上。NEDD8激活酶為NEDD8通路中 的限速酶，因此可以通過調節NEDD8激活酶的活性，來調節NEDD8通路以及泛素蛋白酶體通路活 性，從而達到治療腫瘤的目的。由于NEDD8通路處于泛素蛋白酶體通路的上游，通過抑制NEDD8 激活酶，降低Neddylation活性，特異性下調泛素蛋白酶體通路中相關E3(CRLs)的活性，從而特 異性減少細胞內與腫瘤相關蛋白的降解。

參考文獻

[1] Nature Communications, 10(1), 1-9; 2019

[2] [中國發明] CN202110180537.0 一種香豆素類化合物及其制備方法和應用